Así lo explica el académico, recordando que, en proyectos previos de esta línea de investigación, determinaron que “cuando la proteína kinasa CK2 fosforila a la enzima convertidora de endotelina-1c, o ECE1c, hace que esta no se degrade; por lo tanto, extiende por mucho su estabilidad y su vida útil. Pero, además, la mayor estabilidad de la fosfo-ECE1c se relaciona con un incremento de la agresividad, porque las células de cáncer de colon adquieren rasgos de célula troncal cancerosa, o CSC, siendo mucho más invasivas y también más resistentes a los quimioterapéuticos que habitualmente las matan, como es el 5-fluorouracilo”.
Sin embargo, añade, no está claro si la ganancia de estabilidad de ECE1c mediante fosforilación en células cancerosas colorrectales puede promover una mayor metástasis en hígado y pulmones; es decir, no se ha determinado con claridad el mecanismo específico. “La evidencia en la literatura muestra que las células troncales cancerosas pueden modificar el fenotipo de células receptoras locales y distantes a través de exosomas, que son pequeñas vesículas extracelulares secretadas cuyo contenido puede promover un fenotipo permisivo para la metástasis, o sea, son como “semillas corruptoras del suelo”, preparando el terreno para permitir la diseminación del cáncer”.
De esta forma, en el proyecto Fondecyt Regular 2026 “Phospho-endothelin-converting enzyme-1c as an exofacial protein in exosomes from metastatic colorectal cancer stem cells: The corrupting seed of the soil”, el equipo que lidera el doctor Tapia, integrado por los doctores Cristián Torres, de la Facultad de Ciencias Veterinarias de la U. de Chile y Manuel Varas, de la Universidad San Sebastián como coinvestigadores, junto a otros colaboradores y tesistas de magister y doctorado, plantea que dentro de las células troncales de cáncer colorrectal la fosfo-ECE1c se puede insertar en la membrana de los exosomas, los cuales son secretados y llegan a la circulación sanguínea, alcanzando posteriormente la membrana de células receptoras tanto en el microambiente tumoral como en las células del nicho premetastásico, y finalmente desencadenando cambios fenotípicos que promueven la metástasis hepática y pulmonar. “Por ello, el objetivo general del proyecto Fondecyt es determinar, tanto in vitro como in vivo, si la metástasis es consecuencia de cambios en la expresión génica y el fenotipo relacionados con la agresividad, la adhesión y la permeabilidad en las células receptoras, que son desencadenados por los exosomas que contienen a la fosfo-ECE1c en su membrana, secretados por las células troncales de cáncer colorrectal”.
La base de un posible tratamiento
Esta nueva investigación del doctor Tapia plantea estudios en líneas celulares y en un modelo murino de cáncer colorrectal. Primero, con el fin de determinar si la fosfo-ECE1c promueve cambios fenotípicos que favorecen la metástasis en las células receptoras del microambiente tumoral y del nicho premetastásico, el equipo analizará si se producen diferencias transcriptómicas, proteómicas y funcionales producto de la expresión de una variante fosfomimética de la ECE1c (es decir, que imita su fosforilación) en células no tumorales de colon, hígado y pulmón, “porque esta proteína podría conducir a cambios relacionados con la agresividad en las células dentro del tumor primario colorrectal, así como a hacer más permeables las células del órgano al que van a llegar”.
También, analizarán si la ECE1c fosfomimética se inserta en la membrana del exosoma durante su biosíntesis en células de cáncer colorrectal, y si esta proteína modula la captación y los cambios fenotípicos en las células receptoras, así como si los exosomas con fosfo-ECE1c potencian la metástasis hepática y pulmonar de células de cáncer colorrectal en un modelo in vivo; de hecho, “se espera que los animales intervenidos con estos exosomas procedentes de células de cáncer colorrectal de alto grado de malignidad, presenten un mayor número y tamaño de nódulos metastásicos en su hígado y pulmones”.
De este modo, señala el doctor Tapia, “podremos sentar las bases para una nueva terapia que prevenga la metástasis del cáncer colorrectal, ya sea impidiendo la inserción de la fosfo-ECE1c en la membrana del exosoma con un inhibidor selectivo de CK2, o bloqueando la captación del exosoma por las células receptoras de colon, hígado y pulmón con un anticuerpo o una molécula de bajo peso molecular, como un aptámero, contribuyendo con estos avances a convertir el cáncer en una enfermedad crónica”. Además, como lo sugieren datos similares publicados con una proteína ECE1c superestable en células de glioblastoma (un tipo de cáncer de cerebro) y células de cáncer de pulmón por parte del equipo investigador, los tratamientos con el inhibidor de CK2 o la molécula bloqueadora podrían ser beneficiosos en estos y otros cánceres también.