Este grant internacional convoca a cuatro instituciones como son Howard Hughes Medical Institute, la fundación de Bill y Melinda Gates, el Wellcome Trust de Inglaterra y la Fundación Calouste Gulbekian de Portugal, con el objetivo de entregar financiamiento a científicos que no estén trabajando en países integrantes del G8 –es decir, las economías más industrializadas del planeta, como son Rusia, Canadá, Estados Unidos, Francia, Italia, Alemania, Reino Unido y Japón-, pero que en las instancias de doctorado o postdoctorado se hayan formado en Inglaterra o en Estados Unidos, que estén proponiendo ciencia de frontera mediante proyectos innovadores y que estén al inicio de sus carreras, por lo que no deben superar los seis años a cargo de un laboratorio. Para todos ellos, estas instituciones filantrópicas destinaron 26,7 millones de dólares, por lo que cada investigador recibirá US$650.000 a lo largo de cinco años para el desarrollo de su propuesta.
La doctora Fabiola Osorio es ingeniera en Biotecnología Molecular titulada en la Universidad de Chile, cursó su doctorado en inmunología en el University College London, UCL, donde investigó cómo el sistema inmune reconoce a los agresores externos, para luego realizar su postdoctorado en el Inflamation Research Center de Bélgica, en el que se abocó a entender cómo el sistema inmune decodifica e interpreta los signos del estrés celular. “Así decidí dedicarme a estudiar cómo un tipo de estrés en particular, gatillado por la acumulación de proteínas mal plegadas, regula la respuesta inmune, que es mi actual línea de investigación”, explica, lo que la llevó a obtener financiamiento Fondecyt Regular durante el 2016 para un proyecto vinculado a comprender el papel de la respuesta a proteínas mal plegadas en las células dendríticas o centinelas del sistema inmune, en la respuesta inmune contra los tumores cancerígenos denominados melanomas.
Comprender y regular el equilibrio celular
Respecto del proyecto financiado por HHMI, la doctora Osorio señala que “los inmunólogos hemos gastado los últimos 20 o 30 años en entender cómo se gatilla la inflamación; sin embargo, lo que no conocemos es cómo regular o detener esa inflamación. Sabemos que la respuesta inmune está siempre encendida en los pacientes con autoinmunidad o con diferentes tipos de enfermedades inflamatorias, y que no son capaces de apagarla. Y precisamente ese es el fin de mi proyecto, entender los mecanismos fundamentales que permiten que las células dendríticas mantengan su equilibrio y comprender cómo las vías de estrés celular, que son responsables de conservar la homeostasis celular, contribuyen a este proceso”.
De este modo, explica que las células cuentan con un proceso reparador denominado Unfolded Protein Response, UPR, o respuesta a proteínas mal plegadas. El plegamiento de proteínas incluye todos los procesos involucrados en la producción de una proteína, englobando una variada gama de enzimas y chaperonas moleculares que coordinan y regulan reacciones. En inmunidad, la UPR es altamente relevante ya que permite que las células puedan sintetizar la vasta cantidad de proteínas requerida para ejecutar la respuesta inmune. Sin embargo, determinadas circunstancias de relevancia inmunológica –enfermedades o infecciones- pueden causar una interrupción en este proceso, lo que provoca estrés celular: en este momento es en el que se activa la UPR, en respuesta a una acumulación de proteínas mal plegadas en el retículo endoplasmático de la célula, con el fin de recuperar el funcionamiento normal de esta fabricación de proteínas o, si no lo logra, llevándola a la apoptosis o muerte. Un eje de UPR es regulado por el sensor IRE1 alfa y su sustrato XBP1. “Por esta razón, comprender el papel de estas vías en la funcionalidad de la respuesta inmune es altamente relevante, ya que abre nuevos campos de investigación y puede conducir a nuevas perspectivas inmunoterapéuticas”, sentencia.
“Dado que estas vías regulan la homeostasis celular, construyen los mecanismos fundamentales para entender el proceso inflamatorio, porque cuando esta se induce, la homeostasis celular se desbalancea, lo que gatilla que estas vías se activen. Esa es la vinculación que nosotros hacemos en este proyecto con respecto al sistema inmune. Queremos ver qué tan importantes son las vías de estrés celular para lograr adaptarse a condiciones nuevas, apagar la inflamación y por último manipular estos ejes como una posible estrategia terapéutica para un tratamiento”, agrega la doctora Osorio.
Estudios en cáncer y en infecciones
Las áreas en las que desarrollará su investigación serán tres: “Una es la tumoral, para entender el papel de esta vía en la respuesta inmune antitumoral, mediante el estudio de las células dendríticas. Contamos con evidencia previa que indica que esta vía de respuesta a proteínas mal plegadas en las células dendríticas controla procesos esenciales para la generación de la respuesta inmune, como los relacionados con la presentación de antígenos, y la consecuente inducción de linfocitos T CD8+, los cuales poseen la capacidad de destruir células tumorales directamente. Por otra parte, sabemos que los tumores generan estas señales de estrés en las células dendríticas; por lo tanto, lo que nos falta es la conexión. ¿Cuál es la relación entre que el tumor induzca UPR en las células dendríticas, que son las que coordinan la respuesta a tumores? ¿Qué tan importante es esta relación para la generación de la respuesta inmune antitumoral y la regresión del tumor? Por lo tanto, queremos ver exactamente lo que hace esta vía en las células dendríticas para la generación de una respuesta efectiva antitumoral”.
La segunda área es el rol de estas vías en contextos infecciosos, “los cuales son muy importantes porque existe una gran cantidad de pacientes que son portadores de una enfermedad o de un patógeno pero son asintomáticos; por alguna razón que desconocemos no se inflaman, no presentan los signos. Entonces, quizás en estos pacientes estas vías están sobreactivadas, porque se restablecen o recuperan muy rápido –antes de que aparezcan los síntomas-, de manera que en ese tipo de contextos de inflamación, cuando necesitamos adaptarnos a un patógeno o eliminarlo, estas vías también pueden actuar como sensores determinantes de la patogenicidad de un microorganismo”. Por ello, sostiene la doctora Osorio, “pensamos que tanto en infección como en tumores estas vías de estrés intracelular pueden ser sensores, grandes calibradores de la respuesta inmune, que nos permiten regular finamente si se va a iniciar la respuesta inmune o no y qué tan potente debe ser para llevar a cabo sus funciones”.
Y la tercera área se centra en traducir estos conocimientos a muestras humanas y así, a futuro, trasladar a pacientes la relevancia de estos avances obtenidos en modelos experimentales.
¿De qué serviría conocer cómo desactivar la respuesta inmune? La académica dice que, por ejemplo, muchas veces lo que ocurre en contextos de infección que el patógeno es capaz de ser detectado por la respuesta inmune pero, en si misma, esa respuesta genera un daño adicional que se llama inmunopatología, que empieza a dañar indistintamente variados órganos y puede perdurar por años después de haber sido erradicada la infección. “Ese daño colateral tiene que ser remediado de alguna manera, y podría ser controlado por estas vías. HHMI nos quiere ayudar a determinar si es que podemos controlar la inmunopatología asociada con diferentes gatillantes; nosotros nos enfocaremos en la derivada de cáncer o por patógenos que induzcan estrés celular como los virus, por ejemplo, porque dependen completamente de la célula para poder replicarse, o bacterias capaces de infectar células inmunes como la listeria. Nos interesan ese tipo de patógenos porque van a ser detectados por las células dendríticas que estudiamos”.