Una contribución central de SELFO, sentencia el doctor Concha, más allá de dar una respuesta inmediata a preguntas del área biomédica y biotecnológica relevantes para un mejor entendimiento del desarrollo embrionario, es la filosofía de su trabajo. “Esperamos ser un ejemplo de cómo se hace la ciencia transdisciplinar, donde distintas áreas convergen para responder una pregunta común; este tipo de aproximación no es lo suficientemente explotada en Chile y en el mundo en general, siendo fundamental para enfrentar los desafíos de nuestra sociedad futura, donde acceder y aplicar conocimientos de una naturaleza cada vez más compleja requerirá de investigadores que sean capaces de convivir naturalmente en la interface de las distintas disciplinas. A través de SELFO queremos aportar a nivel país, de manera significativa, en la formación de una nueva generación de investigadores jóvenes con competencias transdisciplinares potentes, preparados para enfrentar de manera exitosa los desafíos de la sociedad futura”.
El Núcleo Milenio SELFO, cuya adjudicación en agosto de 2024 les otorga tres años de financiamiento —pudiendo ser renovado por otro período igual—, está compuesto por siete investigadores principales: los doctores Miguel Concha, Steffen Härtel y Mauricio Cerda, de nuestro plantel; Marcela Torrejón, quien es directora alterna del proyecto, y Estefanía Tarifeño, de la Universidad de Concepción; Andrea Ravasio, de la Pontificia Universidad Católica de Chile, y Néstor Sepúlveda, de la Universidad Adolfo Ibáñez. Además, cuenta con tres investigadores adjuntos: Rodrigo Soto, de la Facultad de Ciencias Físicas y Matemáticas y Víctor Fajnzylber, de la Facultad de Comunicación e Imagen, ambos de la Universidad de Chile, y Cristina Bertocchi, de la PUC.
Nuevo modelo experimental
“Por autoorganización de tejidos entendemos la habilidad que tienen las células de interactuar entre sí y, a partir de esta interacción, generar propiedades nuevas, emergentes; en el caso del desarrollo embrionario, este proceso permite que se generen patrones moleculares a lo largo del grupo celular, los que finalmente son responsables de dar origen a la forma del embrión”, explica el doctor Concha, académico y director del Programa de Biología Integrativa del Instituto de Ciencias Biomédicas.
Y este es un fenómeno que “investigaciones pioneras de la última década han revelado que juega un papel crítico en el desarrollo de animales vertebrados, incluyendo a los humanos; se ha observado que cuando en un medio de cultivo se introduce un número definido de células madre pluripotentes, por un fenómeno de autoorganización y sin la necesidad de guía externa, estas forman un agregado celular donde emergen patrones de expresión génica que se asemejan a lo que acontece en el embrión. Esta habilidad autoorganizativa de las células pluripotentes es la base fundamental para aplicaciones que, en el presente, buscan generar tejidos y órganos in vitro, lo que, a su vez, es un elemento central de la medicina personalizada del futuro”.
“SELFO tiene investigadores de las áreas de biología celular, del desarrollo, de genética y genómica, de física, de ingeniería y de matemáticas, que en su conjunto abordan cómo las propiedades y fuerzas mecánicas son capaces de guiar procesos de autoorganización durante las primeras etapas del desarrollo embrionario. Para esto utilizamos un modelo animal específico que son los embriones de un pez anual llamado Austrolebias nigripinnis, originario de Sudamérica, y que por razones evolutivas asociadas a su ecología extrema, sufrió modificaciones del desarrollo que hicieron que la autoorganización celular se volviera visible y accesible experimentalmente; esto no se observa en otras especies modelos establecidas en la cuales la autoorganización está oculta bajo la presencia de señales bioquímicas que en forma determinística guían el desarrollo desde las etapas tempranas”. Y agrega, “decidimos utilizar este modelo por esta gran ventana de conocimiento que nos ofrece la naturaleza y porque, además, los embriones son transparentes, tienen pocas células y son fácilmente accesibles para experimentación. Por otro lado, y en forma relevante, el proceso del desarrollo temprano de este animal se asemeja a lo que ocurre en el desarrollo de mamíferos, incluidos los humanos, lo que permite establecer comparaciones virtuosas que darán luces de mecanismos conservados. Finalmente, según datos generados por investigadores de nuestro núcleo, dado el contexto de ausencia de señales bioquímicas determinísticas, la mecánica jugaría un papel central de guía de los procesos de autoorganización celular en los embriones del pez anual Austrolebias nigripinnis. En SELFO investigaremos el origen y función de estas señales mecánicas”.
¿De dónde vienen esas señales mecánicas?
-Pueden provenir de distintas fuentes; las células y tejidos están compuestos por elementos estructurales del citoesqueleto, muchos de los cuales no solamente tienen la función de dar un soporte mecánico, como el esqueleto de nuestro cuerpo, sino que además existen elementos muy dinámicos; cambian su largo y composición, y se contraen como si fueran músculos, permitiendo generar fuerzas mecánicas que impactan la forma y el desplazamiento celular, y que pueden ser trasmitidas a otras células y su entorno de matriz extracelular.
Según añade, “en el contexto del desarrollo de distintos modelos, las células embrionarias están rodeadas de tejidos que no formarán parte del embrión, denominados extraembrionarios, y ellos proveen fuerzas mecánicas que guían los fenómenos de autoorganización celular; en nuestro modelo de peces anuales investigaremos estos eventos”.
Para facilitar este estudio, el proyecto contempla potenciar en la Universidad de Chile, y generar en la Universidad de Concepción, bioterios de peces anuales Austrolebias nigripinnis. “En estos dos lugares se requiere tener acceso al modelo para las distintas aproximaciones experimentales a realizar. Es importante destacar que estos bioterios serán la base del establecimiento dos polos de investigación únicos en Sudamérica que aborden preguntas de la biología del desarrollo de tejidos usando los peces anuales; en estos polos no solo se generará nuevo conocimiento, sino que además experiencia y recursos para el uso del modelo de peces anuales que será compartido con la comunidad nacional, regional e internacional”.
Tres grandes objetivos
¿Cómo aportan cada una de las distintas disciplinas a esta nueva generación de conocimiento?
-El proyecto SELFO tiene una ruta con objetivos y actividades muy definidas. Una primera parte del proyecto investiga el contexto mecánico del proceso de autoorganización celular, describiendo el comportamiento de las células y sus interacciones en forma dinámica utilizando técnicas de microscopía in vivo de última generación y análisis cuantitativo matemático. Además, utilizando técnicas biofísicas sofisticadas, se estimarán las propiedades mecánicas y fuerzas presentes en los tejidos que subyacen al proceso. Esto será complementado con aproximaciones in vitro, sacando las células del embrión y sometiéndolas a manipulaciones mecánicas bajo condiciones controladas, y aproximaciones in silico -hechas en computador- donde se desarrollarán modelos matemáticos que integren y permitan comparar la teoría con el conocimiento experimental. Ese primer gran objetivo representa un trabajo transdisciplinar muy intenso y desafiante entre investigadores de biología celular y del desarrollo, y de ingeniería, física y matemática.
“Un segundo objetivo será conocer la identidad y dinámica de los componentes genéticos que subyacen al proceso de autoorganización, analizando qué genes se expresan y cambian durante la formación inicial del embrión, así como aquellos que se activan cuando hay o no estrés mecánico. Este análisis involucra la integración transdisciplinar de experiencia en genética, genómica, bioinformática y biología del desarrollo. En el contexto de este proyecto, además, se iniciará la secuenciación del genoma de Austrolebias nigripinnis, que no está disponible actualmente”, agrega el doctor Concha.
Y añade que “nuestro tercer objetivo va a integrar los dos primeros, para conocer cómo los eventos mecánicos son percibidos y transducidos por las células embrionarias para controlar la expresión de genes y generar un patrón molecular espacial en los tejidos durante el desarrollo, identificando mecanismos de mecanotransducción que operan en la formación inicial del embrión y cómo ellos permiten integrar las señales mecánicas y químicas”.
Las metas de SELFO serán alcanzadas mediante “trabajo en un ambiente transdisciplinar que realizaremos todos los miembros desde un comienzo, porque el proyecto fue concebido así; de hecho, los estudiantes doctorales y postdoctorales que se incorporen a los que ya existen, se van a reclutar pensando no en asignarlos a un laboratorio en particular, sino más bien integrándose al proyecto, interactuando con los distintos investigadores bajo el cumplimiento de un objetivo y en el contexto de reuniones periódicas. Eso es muy importante para el éxito del proyecto. La distribución de los fondos también tiene esa misma lógica, y será en función de las metas por cumplir; además, estaremos no solamente involucrados en generar la investigación, sino también en el entrenamiento de investigadores jóvenes, en la generación de cursos internacionales donde participarán todos, incluyendo a investigadores, estudiantes y miembros de la red de colaboración internacional, así como en la enseñanza de la filosofía transdisciplina a nivel local, desde estudiantes de colegio hasta aquellos en distintas etapas de la formación profesional”.