El cáncer continúa siendo una de las principales causas de muerte a nivel mundial, debido en gran parte a su capacidad de diseminarse desde el sitio primario hacia órganos distantes, fenómeno conocido como metástasis. Para que los tumores puedan crecer y propagarse, necesitan formar nuevos vasos sanguíneos que les suministren oxígeno y nutrientes. Este proceso, conocido como angiogénesis, es un requisito fundamental para la progresión tumoral.
La relación entre obesidad y cáncer está bien documentada desde la epidemiología. Al menos 13 tipos de tumores muestran un mayor riesgo de aparición en personas con exceso de tejido adiposo. Pero, ¿Cuáles son los mecanismos celulares que explican esta asociación? Precisamente esa interrogante es la que motiva la nueva línea de investigación liderada por el doctor Andrew Quest.
“Originalmente se creía que las citoquinas proinflamatorias producidas por el tejido adiposo eran las responsables de la relación entre cáncer y obesidad, pero nosotros estamos apostando por otra posibilidad”, planteó el investigador.
“En este estudio —añadió— nos enfocamos en una proteína llamada Caveolina-1, o CAV1, que se encuentra tanto en células sanas como cancerosas. Descubrimos que, en las células cancerosas, la CAV1 se comporta de manera diferente y desempeña un papel clave en hacer que los tumores sean más agresivos”.
Desde células grasas hasta redes vasculares: el camino de la Caveolina-1
La Caveolina-1 (CAV1) es una proteína estructural asociada a la formación de caveolas, pequeñas invaginaciones de la membrana plasmática. Su rol en el cáncer ha sido foco de trabajo del laboratorio del doctor Andrew Quest desde hace años, particularmente por su presencia en vesículas extracelulares —también conocidas como exosomas— secretadas por células tumorales.
“Estas vesículas, al ser liberadas por células de cáncer en tumores, pueden viajar a través del torrente sanguíneo y llegar a tejidos y órganos distantes, donde reprograman las células del entorno, creando un microambiente propicio para la metástasis”, explicó el investigador. Este fenómeno es altamente relevante, ya que, como él mismo aclara, “la mayoría de las muertes por cáncer se deben a la metástasis, no al tumor primario”.
En investigaciones previas, el equipo de investigadores observó que las células tumorales en etapas avanzadas expresan CAV1, y que esta proteína se incorpora a los exosomas. Inicialmente, se pensó que la Caveolina-1 era transferida directamente a otras células, contribuyendo a su comportamiento agresivo. Sin embargo, los resultados experimentales refutaron esa hipótesis.
“Descubrimos que la CAV1 no se transfiere como tal, sino que modula la composición del exosoma desde su origen”, precisó el doctor Quest. “A nivel del cuerpo multivesicular, la Caveolina-1 promueve la inclusión de otras proteínas que sí ejercen efectos biológicos en las células receptoras, siendo estas últimas las que impulsan la metástasis”, detalló.
Un análisis proteómico de alta resolución —realizado en colaboración con el doctor Jay Heinecke, investigador de la Universidad de Washington en Seattle y actual colaborador del proyecto Fondecyt del doctor Quest— permitió identificar cerca de 600 proteínas distintas en estos exosomas, con variaciones significativas según la presencia o ausencia de CAV1.
“Utilizando técnicas de biología molecular, logramos ‘noquear’ la expresión de Caveolina-1, generando vesículas sin esta proteína. Al comparar exosomas con y sin CAV1, detectamos entre 10 y 20 proteínas significativamente diferentes. Luego analizamos cuáles de ellas eran responsables del efecto tumoral”, explicó el líder del estudio.
Este enfoque permitió identificar proteínas clave como la tenascina C, en cáncer de mama, y ciertas integrinas, en melanoma. Ambas son incorporadas a los exosomas gracias a la acción de CAV1, y contribuyen directamente a la agresividad tumoral. Por esta razón, el proyecto actual del doctor Quest se enfoca en el estudio de cáncer de mama y melanoma: “Sin embargo, podríamos aplicar este enfoque en al menos 13 tipos distintos de cáncer, ya que la relación con CAV1 es común a muchas de estas patologías”.
Del adipocito al tumor
Este nuevo proyecto Fondecyt Regular 2025 comenzó formalmente el 1 de abril de 2025 y se extenderá por tres años. Su hipótesis central plantea que las vesículas extracelulares derivadas de adipocitos —células grasas— con alta expresión de Caveolina-1 (CAV1) promueven la angiogénesis tumoral, es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos que favorecen el crecimiento del tumor.
La investigación se estructura en torno a tres subobjetivos principales. El primero busca confirmar la presencia de Caveolina-1 en las vesículas extracelulares derivadas de adipocitos. El segundo se enfoca en caracterizar, mediante técnicas de análisis proteómico, los cambios en el contenido proteico de los exosomas tras eliminar la expresión de CAV1 (knockout).
Finalmente, el tercer subobjetivo busca evaluar en ensayos in vitro, la capacidad de estas vesículas para inducir angiogénesis mediante pruebas de formación de redes vasculares, además de demostrar en modelos in vivo que las vesículas que contienen Caveolina-1 favorecen efectivamente la formación de vasos sanguíneos y, por ende, el crecimiento tumoral.
“Ya hemos demostrado preliminarmente que las vesículas de adipocitos con CAV1 promueven la formación de redes vasculares in vitro. Pero si eliminamos esta proteína, el efecto desaparece”, explicó el doctor Quest. “Los próximos pasos incluyen validar estos hallazgos en modelos de cáncer de mama y melanoma en ratones, así como explorar las vías de señalización activadas en las células endoteliales”.
Este último punto constituye un objetivo adicional del académico, quien añadió que, en caso de alcanzar el tiempo, “nos interesa especialmente ver si estas vesículas son capaces de modificar la señalización en células endoteliales. Una proteína que podría estar involucrada es la survivina, que regula la liberación de VEGF, un potente factor proangiogénico”.
Los modelos experimentales incluyen ratones inmunosuprimidos, en los que se implantan células humanas de cáncer de mama, y ratones inmunocompetentes con líneas isogénicas de melanoma. “Para el cáncer de mama usamos células humanas, por lo que necesitamos ratones inmunosuprimidos que no las rechacen. En el caso del melanoma, trabajamos con células derivadas del mismo ratón, lo que evita problemas de rechazo inmunológico”, detalló el doctor Quest.
El equipo cuenta con la colaboración internacional del doctor Jay Heinecke, de la Universidad de Washington en Seattle, y con destacadas expertas nacionales: la doctora Lisette Leighton y la doctora Lorena Lobos, ambas académicas del ICBM; y la doctora Mariana Cifuentes, investigadora del Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA) de la Universidad de Chile. También participa Sofía Sanhueza, estudiante del Doctorado en Ciencias Biomédicas, quien desarrolla su tesis doctoral en el marco de este proyecto.
Más allá del experimento
En términos generales, “esta investigación es relevante porque nos permite entender con mayor profundidad cómo las células cancerosas se comunican entre sí y se apoyan mutuamente durante la progresión de la enfermedad”, señaló el doctor Andrew Quest.
Los hallazgos preliminares del estudio sugieren que la CAV1 actúa como un potente facilitador de la agresividad del cáncer, al apoyar tanto su propagación como su nutrición. “Este doble papel—mejorar el comportamiento del cáncer desde dentro del tumor y alterar el entorno circundante—hace que la CAV1 y las vesículas extracelulares que ayuda a generar, sean objetivos prometedores para intervenciones terapéuticas”, describió el líder del proyecto.
En esta línea, el equipo plantea iniciar un trabajo en colaboración con el equipo del doctor Miguel O’Ryan, decano de la Facultad de Medicina, en el aislamiento de vesículas derivadas de adipocitos desde muestras de sangre de personas con obesidad. “Si logramos identificar niveles elevados de Caveolina-1 en estas vesículas, podríamos contar con un biomarcador temprano que nos permita detectar obesidad con alto riesgo oncológico”, indicó.
Este enfoque permitiría implementar medidas de monitoreo y prevención más personalizadas, antes de que aparezcan signos de cáncer. “Es un ejemplo concreto de cómo la ciencia básica puede transformarse en una herramienta clínica. Contar con un indicador que nos diga ‘esta persona tiene un riesgo elevado’ nos da la oportunidad de intervenir a tiempo, porque cuando el cáncer ya se ha manifestado, muchas veces es demasiado tarde”, enfatizó.
Adicionalmente, los estudios del laboratorio han revelado un hallazgo inesperado: las vesículas que no contienen Caveolina-1 podrían tener un efecto protector frente al desarrollo tumoral. “En modelos animales, observamos que las vesículas sin Caveolina-1 no solo reducen el crecimiento del tumor, sino que además disminuyen la angiogénesis. Esto abre una posibilidad completamente nueva: podríamos diseñar vesículas modificadas como herramienta terapéutica”, proyectó el investigador.
Como estrategia paralela, el equipo también está evaluando el uso de nanoemulsiones de curcumina —compuesto con propiedades antitumorales— en modelos preclínicos de ratón y estudios piloto en perros. “Con estas nanoemulsiones, hemos logrado prevenir la recurrencia del cáncer posoperatorio en el 70% de los casos tratados. Aunque se trata de una muestra pequeña, sobre todo en perros, los resultados son estadísticamente significativos”, señaló.
Finalmente, el investigador destacó la importancia de estos avances en el contexto de la salud pública. “Este tipo de estudios demuestra por qué es fundamental invertir sostenidamente en investigación molecular del cáncer. Comprender cómo crecen y se propagan los tumores a nivel celular y molecular abre la puerta al desarrollo de terapias de próxima generación. Si logramos intervenir en los mecanismos identificados en este trabajo, podríamos detener la progresión del cáncer y mejorar significativamente la calidad de vida de los pacientes. Apoyar esta investigación es clave para reducir, a largo plazo, la carga del cáncer en los sistemas de salud pública”, concluyó.