La enfermedad de Chagas, causada por el parásito Trypanosoma cruzi, afecta a millones de personas en América Latina y representa una amenaza silenciosa para la salud cardiovascular. Uno de los riesgos más graves de esta infección crónica es la cardiomiopatía chagásica, una complicación que puede derivar en arritmias, insuficiencia cardíaca o incluso muerte súbita.
En el estudio multinacional titulado “Small-RNA sequencing identifies serum microRNAs associated with abnormal electrocardiography findings in patients with Chagas disease”, liderado por el doctor Lorenzo Bermejo, de la Universidad de Heidelberg, Alemania, participaron desde la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile y como co-investigadores los doctores Inés Zulantay y Werner Apt, del Núcleo de Biología y Genética del Instituto de Ciencias Biomédicas; además, como colaboradores los doctores Nelson Varela, del Departamento de Oncología Básico-Clínico y Marcelo Llancaqueo, del Servicio de Cardiología del Hospital Clínico institucional. Además, el equipo agradece la colaboración de Daniela Liempi, Magister en Parasitología y docente de la Universidad Austral de Chile.
Según explica la doctora Zulantay, “se secuenciaron pequeños ARN (miRNAs) en muestras de suero de 228 pacientes con Chagas, 54% procedentes de Bolivia, 43% de Chile y 3% de otros países latinoamericanos; todos los pacientes chilenos proceden de áreas endémicas de la Región de Coquimbo. Tras procesar bioinformáticamente los datos de secuenciación para cuantificar la expresión de miARN en el suero, se aplicaron técnicas de regresión logística para identificar los miARN diferencialmente expresados en pacientes con anormalidades en el electrocardiograma, el bloqueo de rama en ese mismo examen y altas puntuaciones de Kuschnir, que es una escala que evalúa la gravedad de la cardiopatía en Chagas. También se investigó la asociación entre la expresión de miARN basada en genotipos y el riesgo de hallazgos anormales en el ECG”.
En ese sentido, el doctor Werner Apt añade que “hasta ahora, pocos estudios han investigado los miARN circulantes como biomarcadores de la cardiomiopatía chagásica. Esos estudios se han basado principalmente en la hipótesis de que los biomarcadores identificados en otras enfermedades cardíacas podrían también ser relevantes en enfermedad de Chagas. Por ejemplo: miR-1, relacionado con insuficiencia cardíaca y arritmias; miR-133, implicado en hipertrofia y fibrosis cardíaca y miR-21, miR-208 y miR-499, relacionados con hipertrofia, isquemia y fibrosis. Los tres miARN identificados en nuestro estudio no habían sido descritos previamente en el contexto de la cardiomiopatía chagásica. Sin embargo, miR-629-5p se ha investigado como marcador diagnóstico de miocardiopatía dilatada; miR-101-3p se ha asociado a disfunción endotelial y enfermedad valvular aórtica calcificada y miR-576-3p ha mostrado estar desregulado en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica”.
Los resultados, agrega la académica, evidenciaron que “el riesgo de presentar hallazgos anormales en el ECG fue mayor en hombres y aumentó con la edad. Un equipo de científicos de Chile, Bolivia, Italia y Alemania ha identificado tres microARN circulantes en sangre, como son miR-629-5p, miR-101-3p y miR-576-3p, cuya expresión se reduce significativamente en pacientes con anormalidades cardíacas detectadas en el electrocardiograma (ECG), y cuya disminución se correlaciona con el aumento en la severidad clínica medida por la escala de Kuschnir.
Este hallazgo, sentencia, representa un potencial avance diagnóstico. “Actualmente, la evaluación del daño cardíaco en estos pacientes requiere exámenes especializados como el ECG y radiografías, que pueden no estar disponibles en zonas rurales o con recursos limitados. Además, el estudio encontró una asociación entre la disminución de miR-629-5p y la expresión de la molécula inflamatoria CCL5, lo que refuerza la idea de que la inflamación crónica es un motor clave en la progresión del daño cardíaco en la enfermedad de Chagas”.
La urgencia de nuevas líneas de investigación
Durante muchos años, la enfermedad de Chagas ha persistido como un problema de salud pública en Chile. Al respecto, el doctor Werner Apt explica que “la cardiomiopatía chagásica es una complicación terminal de la infección por T. cruzi y tiene un pronóstico desfavorable, que se puede manifestar como arritmias, insuficiencia cardíaca o muerte súbita. En Chile, especialmente en la Región de Coquimbo, que es una zona de alta endemia, constituye un importante problema de salud pública como causa de morbilidad y mortalidad. En los últimos años, se ha avanzado poco en la comprensión del desarrollo y progresión de esta cardiopatía o de los posibles factores protectores, por lo que se necesitan con urgencia nuevas vías de investigación. Comprender el vínculo entre la infección por T. cruzi y la miocardiopatía es esencial para un diagnóstico temprano y un tratamiento adecuado”.
En ese mismo sentido, la doctora Zulantay añade que este estudio implicó una importante labor en terreno y vinculación con el medio; “Sin duda, éste ha sido un trabajo de largo aliento, con importante compromiso académico para alcanzar los hitos comprometidos en el proyecto EU-LAC Health project (EULACH16/ T020108). El trabajo de terreno se desarrolló durante cuatro años, con pesquisa, confirmación, caracterización epidemiológica, clínica, serológica, parasitológica y electrocardiográfica de las personas confirmadas y posterior derivación de los ADN genómicos para la determinación de los niveles de expresión de los miRNAs al Centro Helmholtz de Análisis del Genoma, Munich, Alemania. Todo ello con consentimiento informado, aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile y la autorización del Comité de Etica Norte del Servicio de Salud Coquimbo. Ello implicó vinculación permanente y prolongada con autoridades municipales de los Departamentos de Salud, diversos actores sociales de las comunas de Combarbalá, Illapel y Salamanca, cientos de personas que participaron en los operativos de tamizaje y, especialmente, con los casos confirmados con enfermedad de Chagas, cuya caracterización fue entregada en forma personalizada a cada uno de ellos y a sus respectivas autoridades de salud, constituyendo condición basal para eventual tratamiento etiológico”.
La importancia de este estudio, detalla, es que no solo identifica nuevos biomarcadores específicos para la cardiomiopatía chagásica, sino que también vincula directamente la expresión de miARNs con la progresión de la enfermedad; “los resultados abren la posibilidad de desarrollar nuevas herramientas diagnósticas más accesibles y precisas, e incluso, a futuro, estrategias terapéuticas basadas en la modulación de estos miARN”.
Validar en otras poblaciones
La alta prevalencia y el carácter desatendido de la enfermedad de Chagas en algunas regiones de Latinoamérica, así como su creciente incidencia en Europa, representan un mercado importante para el desarrollo de nuevas tecnologías y productos competitivos de pronóstico/diagnóstico. A ello se suma que las tecnologías mejoradas de secuenciación genómica y de nueva generación, han sido extremadamente útiles para identificar nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas.
Sin embargo, dada su especial distribución geográfica, las personas con enfermedad de Chagas se benefician mínimamente de los nuevos avances en epidemiología molecular; “es así que una limitación de este estudio es que se incluyeron solo pacientes bolivianos y chilenos. Validar estos resultados en muestras independientes de otras poblaciones permitirá evaluar su aplicabilidad general. Hasta hoy, el diagnóstico clínico y la evaluación de la gravedad de la enfermedad se basan en el trazado del ECG o la radiografía de tórax. Como hemos demostrado, la expresión sérica de estos tres miARN se correlaciona fuertemente con la gravedad de la enfermedad, lo que nos permite proponer una nueva herramienta diagnóstica para la cardiomiopatía chagásica, que, según nuestros datos, sería más precisa que cualquier miARN estudiado anteriormente con este fin. Esto permitiría en el futuro, diagnosticar complicaciones y monitorear la progresión de la enfermedad a partir de muestras de suero. Pero, sin duda, se requieren más estudios para definir, por ejemplo, valores de corte clínicamente útiles, así como la viabilidad clínica del procedimiento. Para abordar este desafío y previo a traducir resultados en herramientas clínicas útiles para lanzar productos al mercado, se deben validar los resultados a través de contundentes bases de datos, repositorios de muestras y equipos multidisciplinarios de investigadores que impulsen la investigación traslacional. De esta manera, será posible contar con innovadoras y promisorias herramientas tecnológicas que permitan mejorar el diagnóstico y pronóstico de la miocardiopatía por enfermedad de Chagas”, finaliza la doctora Zulantay.