“El papel de la chaperona de colágeno Hsp47 en la activación del sensor de estrés de retículo endoplasmático IRE1 alfa” es el nombre de la tesis realizada por la doctora Sepúlveda en el laboratorio de Control Proteostático y Biomedicina del doctor Claudio Hetz, durante su formación de doctorado entre 2012 y 2017.
La publicación en Molecular Cell –reseñada también en la sección “Meet the autor”- contiene la labor realizada por Denisse Sepúlveda, Diego Rojas y Diego Rodríguez, quienes hicieron su doctorado y postdoctorado en el mismo laboratorio. Ahí los tres trabajaron en forma consecutiva en un estudio que tomó seis años, durante los cuales generaron alianzas con eminentes científicos en Alemania, Canadá, Japón, Estados Unidos y Francia; analizaron modelos in vitro y organismos vivos e hicieron pasantías doctorales en laboratorios de Kioto, Burdeos, Seattle y Harvard, trabajando con tecnologías de punta y variadas metodologías.
Como resultado, identificaron una función hasta ahora desconocida de una proteína llamada Hsp47 -conocida por su capacidad de producir colágeno, la proteína más abundante en las células de organismos multicelulares-, determinando que es esencial para orquestar programas que mantienen la homeostasis de las proteínas. “Esta es una chaperona; es decir, asiste el correcto plegamiento del colágeno. Sin embargo, su función no se había estudiado en el ámbito de la neurociencia propiamente tal: su labor es dar la conformación tridimensional correcta para que el colágeno cumpla su función estructural, y nosotros determinamos que está vinculada, además, al proceso de respuesta a proteínas mal plegadas o UPR”, explica la doctora Sepúlveda.
En ese sentido, y como resultado de sus estudios, los investigadores postularon que esta chaperona tiene un rol como activadora de una proteína maestra para la respuesta a proteínas mal plegadas, como es el sensor IRE 1alfa. “Esta activación, o ruta de señalización río abajo, tiene características que promueven sobrevida de la célula, porque este regulador maestro –dependiendo de la condición de estrés que se genera en el retículo endoplasmático-, pudiera darle la señal a la célula de morir o ir a apoptosis, que es lo que pasa en los procesos de neurodegeneración en ciertas regiones específicas del cerebro, o de promover una respuesta de tipo adaptativa, de sobrevivencia. En el fondo, Hsp47 cumple un rol en la modulación de la activación de esa vía. Nuestra propuesta en la investigación es que finalmente el colágeno es la proteína más abundante que los mamíferos sintetizamos y tiene un sistema de retroalimentación y de comunicación: si el colágeno no está bien plegado, hay más estrés de retículo endoplasmático y se produce la activación de la vía de respuesta a proteínas mal plegadas. Entonces la chaperona Hsp47 y el mismo colágeno pudiesen ser sensores de estos niveles de estrés para activar una respuesta que vaya a muerte celular o a su reparación y sobrevivencia”.
Ello, añade “abre todo un universo en el ámbito de la neurodegeneración, porque si nos interesa que células de regiones específicas del cerebro no se mueran, potenciar la vía adaptativa es un tremendo blanco por explorar. Entonces podríamos modular su función para promover esta respuesta de sobrevida”.
Es decir, Hsp47 podría tener un papel importante en enfermedades relacionas con proteínas mal plegadas, como son Alzheimer, Parkinson, cáncer o diabetes, y de esta manera establecerse como un blanco terapéutico para su tratamiento. Para eso, se podría engañar al sistema para mantenerlo sano, mediante la modulación de esta chaperona, haciendo posible prender o apagar a voluntad los sensores moleculares, para que las células reciban la orden de repararse para estar saludables por más tiempo -en el caso de Parkinson o Alzheimer- o inducir su autoeliminación, como en el cáncer.
Colaboración y formación en redes
Para llegar a este resultado, la doctora Sepúlveda añade que fue fundamental la colaboración con laboratorios extranjeros. “Con Canadá, que estudian interacciones cinéticas y dinámicas de las moléculas en sistemas libres de células, ellos comprobaron que efectivamente Hsp47 e IRE1 alfa interactúan, demostrando lo que estábamos proponiendo como base. Y con la cooperación de Japón pudimos comprobar en modelo in vivo –murino deficiente para Hsp47 en hígado- nuestros resultados en un organismo completo”.
Esa vinculación con el país asiático, la primera del laboratorio del doctor Hetz, se gestó directamente con ellos luego de constatar que el doctor Kazuhiro Nagata, de la Universidad de Kyoto Sangyo, era el “padre” –quien realizó los primeros estudios y descubrimientos- de la proteína Hsp47. “Nos contactamos con él y nos contestó en 24 horas, accediendo a una colaboración; durante un año estuvimos trabajando a distancia, ellos nos mandaban células y nosotros les compartíamos nuestros resultados, hasta que viajé a trabajar con él durante cuatro meses. Fue una experiencia muy importante, porque su equipo es de un rigor y compromiso extremo, y aunque llegué durante el segundo semestre, que es un período muy fuerte de postulaciones de proyectos, el doctor Nagata siempre tuvo tiempo para mí, en lo científico y en lo personal”.
La doctora Sepúlveda sostiene que esa exitosa adaptación a la cultura científica oriental la debe a la acabada formación recibida durante sus estudios de Magister en Ciencias Médicas y Biológicas, mención Biología Celular, que cursó en el laboratorio de la doctora Julieta González, y de doctorado en Ciencias Biomédicas, junto al doctor Hetz. Actualmente, y luego de formarse en Gestión de Calidad y Desarrollo Organizacional, está encargada del scientific quality control de determinados proyectos en el Instituto de Neurociencia Biomédica, al mismo tiempo que inició su postdoctorado en el laboratorio del doctor René Vidal en el Centro de Biología Integrativa de la Universidad Mayor, quien también hizo parte de su formación científica junto al doctor Hetz.