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Así lo da a conocer el doctor Vivar, investigador principal del proyecto “Propiedades antifibróticas de un catión lipofílico derivado del ácido gentísico: la inhibición de la diferenciación de fibroblastos cardíacos mediante su acción sobre mitocondrias”. Según explica, “los fibroblastos cardiacos regulan la producción y degradación de las proteínas que conforman la matriz extracelular que rodea a los cardiomiocitos, que son las células que permiten que el corazón se contraiga y bombee sangre a todo el cuerpo. Pero en algunas patologías, como por ejemplo en la hipertensión arterial, diabetes o en un infarto, los fibroblastos se vuelven más activos, crecen en tamaño y número y comienzan a secretar más colágeno del que degradan, aumentando la rigidez del tejido cardiaco, por lo que el corazón cada vez disminuye su capacidad contráctil y se relaja menos, se llena e impulsa menos de sangre por latido, y por tanto, la eyecta menos y los pacientes comienzan a experimentar insuficiencia cardíaca, presentando disnea respiratoria y problemas derivados de que no le llega suficiente sangre a ninguno de sus órganos y sistemas”
Entonces, añade, el objetivo inicial de su investigación es conocer por qué comienza la disfunción de los fibroblastos, aumentando su actividad; “así, me he enfocado en las mitocondrias, su posible participación en la diferenciación de los fibroblastos, y en cómo poder revertir o prevenir esta activación patológica”.
Desentrañando el mecanismo
La mitocondria es un organelo celular encargado de producir energía a partir de la glucosa y otros nutrientes; al igual que toda célula de nuestro organismo, el fibroblasto funciona normalmente a partir de esa energía que genera su mitocondria. Pero cuando hay una patología y, por tanto, el fibroblasto se ve obligado a crecer y aumentar su actividad secretora, ya no necesita que la glucosa se transforme completamente en energía, sino que parte de ella comienza a utilizarse para sintetizar lípidos y aminoácidos que le permitan generar más membranas y matriz extracelular, por ejemplo. Así, la mitocondria comienza a “apagarse”.
“Parte de este proyecto es demostrar que esta mitocondria necesita disminuir su función, tamaño o cantidad para que la glucosa no se transforme en energía, sino que en proteína o en lípidos; y, además, que el fibroblasto comienza a aumentar los transportadores de glucosa, para captar más glucosa. Eso explicaría por qué muchos pacientes con insuficiencia cardíaca y/o fibrosis tienen un estado glucolítico aumentado y menor actividad mitocondrial, que promueve que la glucosa no se transforme en energía o ATP en la mitocondria, sino más bien en compuestos importantes para la matriz extracelular y demás funciones del fibroblasto, determinante patológicamente para que ese corazón se vuelva más fibrótico”, señala el doctor Vivar.
La segunda fase de este estudio apunta a encontrar la manera de revertir este proceso y, para ello, el académico recurrió a avances generados por el doctor Jorge Ferreira, investigador de su programa recientemente fallecido, y sus colaboradores. “Él trabajaba en cáncer de colon y de mama con unos compuestos que son los derivados del trifenilfosfonio, y su idea era que este compuesto se asociara con ácido gálico, un polifenol , aumentando su localización en la mitocondria para generar la muerte de la célula neoplásica, mediante el aumento de la actividad de AMPK, que son proteínas quinasas, una familia de enzimas que se activan por diversas señales extracelulares, como factores de crecimiento y estrés ambiental, pero principalmente cuando disminuye el aporte energético celular, como cuando se apaga la mitocondria”.
“En lenguaje sencillo, AMPK le dice a la célula: la mitocondria se está apagando y la energía se agota, eso no puede pasar, tenemos que aumentar las mitocondrias para que haya más energía a partir de la glucosa. Nuestra idea es, mediante un compuesto de investigación, disminuir levemente la actividad de las mitocondrias, para que AMPK detecte esta baja, se active y comience a bajar la producción de lípidos y aminoácidos a partir de glucosa, aumentando el ATP y la capacidad mitocondrial, y por lo tanto se produzca menos activación de los fibroblastos cardiacos que se traduciría en menor tejido fibrótico”.
Posible nuevo fármaco
Ese compuesto de investigación sería un derivado del ácido gentísico, un compuesto que tiene la capacidad de atrapar radicales libres; es decir, de generar un efecto antioxidante. Estos compuestos son muy ricos en frutas y verduras, pero “el problema de estas moléculas es que se mantienen fuera de las células, por lo que para que entren a las células y generen un efecto antioxidante, se necesitan altas dosis. Entonces, agregar una estructura extra al ácido gentísico, como es el trifenilfosfonio, permitiría que entre con más facilidad a la célula, porque el trifenilfosfonio tiene carga positiva y las mitocondrias tienen carga negativa. Eso lo estamos haciendo con la colaboración de un investigador de la Universidad del Desarrollo, que es el doctor Cristián Suárez”, señala el doctor Vivar. “Así este fármaco aumentaría la capacidad mitocondrial, reduciendo la disponibilidad de sustratos para sintetizar lípidos y aminoácidos, lo que reduciría la actividad de los fibroblastos cardiacos”.
“Nuestra idea es que posteriormente estos grupos químicos puedan ser utilizados en estudios preclínicos en modelo animal, ya sea de insuficiencia cardíaca o de obesidad o diabetes, como está haciendo mi colaboradora, la doctora Mabel Catalán, viendo cómo los fármacos podrían apuntar no sólo al exceso de peso sino a mejorar su metabolismo y la función del corazón. Es decir, llegar a un medicamento a partir de encontrar el mecanismo que es importante y común entre patologías como diabetes, hipertensión, hipercolesterolemia e infarto. El doctor Ferreira ya lo probó en modelos de cáncer, demostrando que no tiene toxicidad en hígado, riñón, corazón ni a nivel del sistema nervioso. Finalmente creemos que existe un mecanismo similar o conservado en todas las fibrosis, ya sea renal, pulmonar o de piel que pueda ser tratado utilizando este tipo de fármacos y mecanismo mitocondriales”.
De hecho, añade, “farmacológicamente también se apunta a que ciertas moléculas podrían hacer una reversión en este fenotipo usando un mecanismo similar: se ha visto con metformina, también con fármacos inhibidores de SGLT2, que son las gliflozinas, que son nuevos medicamentos que se utilizan para la diabetes, pero ahora se sabe que son muy eficientes para el tratamiento de la obesidad y para los problemas cardíacos, independiente si el paciente tiene diabetes o no. Lo más probable es que apunten a cambios en la mitocondria, pese a que no fueron sintetizados para eso, en nuestro proyecto también apuntamos a investigar si estos fármacos comparten un mecanismo común mitocondrial.
¿Por lo mismo, este nuevo medicamento al que apuntan podría usarse también para diabetes y obesidad?
Uno podría apuntar a eso, principalmente respecto a la cardiotoxicidad producida por estas patologías, ya que este fármaco tiene un mecanismo similar a la metformina, aunque de esta última todavía no se sabe completamente como actúa. También creemos que este mecanismo podría estar implicado en la fibrosis del pulmón, a la fibrosis del hígado, ya que los mecanismos mitocondriales pueden ser similares y, por tanto, estos fármacos podrían tener un efecto, no sé si de reversión completa, pero sí de disminuir, o retrasar, este desarrollo de fibrosis, tanto cardiaca como de otros tejidos de estudio.