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El proyecto es dirigido por la doctora María Isabel Behrens, neuróloga del Hospital Clínico de la Universidad de Chile y directora del CICA, quien lidera un equipo multidisciplinario formado, entre otros, por el doctor Felipe Salech, geriatra e integrante del centro, quien explica que el objetivo de este estudio “es encontrar factores circulantes en la sangre que se asocien a un envejecimiento cerebral saludable”.
“Para desarrollar este proyecto nos basamos, en primer término, en avances científicos que han identificado factores antienvejecimiento circulantes en el plasma sanguíneo en modelo animal. Y, en segundo lugar, en aplicar este conocimiento para estudiar a un grupo específico de adultos mayores, compuesto por individuos que han mostrado un envejecimiento extremadamente saludable y que en la literatura se conocen como los “super agers”: personas que por alguna característica específica llegaron a una edad muy avanzada notoriamente mejor que la media de la población, y en particular para esta investigación, en el área cognitiva; es decir, ancianos que desde el punto de vista mental están extraordinariamente bien”, dice el académico.
De esta forma, URedes fue la oportunidad para que investigadores del CICA se vincularan a científicos del INTA, porque desde el año 2000 la doctora Cecilia Albala –quien fuera directora del instituto- mantiene el seguimiento de dos cohortes de adultos mayores, denominadas “Sabe” y “Alexandros” compuestas por sujetos que en la actualidad tienen entre 85 y 87 años, y que han sido estudiados de manera sucesiva en materia de epidemiología nutricional, lo que ha permitido conocer los principales determinantes de los cambios producidos durante el envejecimiento.
Entre sus miembros, el equipo liderado por la doctora Behrens cuenta con el doctor Patricio Fuentes, neurólogo de la sección de geriatría del HCUCH, y por Daniela Ponce, biotecnóloga y coordinadora del CICA, formando junto a otros académicos del centro un grupo multidisciplinario que trabajará en caracterizar clínicamente a los sujetos y molecularmente sus muestras de plasma. A estos “súper ancianos” se les evaluará cognitivamente mediante la aplicación de diferentes exámenes, entre los que se encuentra el “Minimental”, un test que explora mediante estas pruebas áreas tales como la memoria, la capacidad viso espacial, y de orientación, entre otras, en las que estos “super agers” marcan 30 de 30 puntos, “similar a lo que se obtendría un sujeto joven sano”, añade el doctor Salech.
Además, “vamos a complementar con otras pruebas, como una entrevista al sujeto y su familia, de manera de ver cómo ha evolucionado en el último año con el plan de definir como super agers a aquellos que obtengan un Minimental sobre 30 y, además, no reporten un declive en los últimos 12 meses. Esperamos armar un grupo de unos 30 pacientes en estas condiciones, de un total de 5.000 pacientes, aproximadamente, incluidos en las cohortes seguidas por la doctora Albala”.
Comparaciones actuales y retrospectivas
Así, explica el doctor Salech, “en nuestro proyecto vamos a comparar componentes del plasma de estos “super agers” con una población control normal proveniente de las mismas cohortes; sin embargo, parte importante de la potencia de nuestro proyecto se basa en que –producto del trabajo del equipo liderado por la doctora Albala en el INTA- existen muestras de plasma guardadas del momento en que estos sujetos fueron incluidos en las cohortes, hace unos 17 años, lo que nos permitirá ver también como se comportaron estos factores en el tiempo. Algunos de los factores que vamos a buscar ya han sido descritos en la literatura, lo que funcionará como control experimental, y nos permitirá validarlos en población chilena. Buscaremos también otros que no han sido estudiados previamente, entregando una perspectiva exploratoria. Estos dos objetivos nos van a permitir, más allá de resultados específicos que logremos de estas comparaciones, obtener mucha información para sentar las bases de futuros estudios, porque en la medida que podamos analizar muchos de estos factores, posiblemente podremos asociarlos a otros hechos, como por ejemplo mayor potencia muscular, menor número de caídas y hospitalizaciones. Y, dado que los resultados que obtengamos de estos voluntarios en la actualidad serán comparados con los obtenidos de sus muestras sanguíneas guardadas hace 17 años, podremos cotejarlos retrospectivamente para ver cómo se comportaron estos factores en relación a diferentes condiciones físicas y cognitivas”.
Entre los factores por buscar, informa, se encuentran la proteína Klotho, “que se expresa en varias regiones del organismo, cuyo principal productor es el riñón, y es posible aislarla en plasma, en orina y en líquido cefalorraquídeo, entre otros. Existen datos epidemiológicos de cohortes en el mundo que han probado que los niveles plasmáticos de Klotho disminuyen en relación al envejecimiento, así como en estudios realizados en adultos mayores se ha demostrado que menores niveles plasmáticos de Klotho se asocian a menor capacidad física y funcional. Y, desde la perspectiva cognitiva, el concepto que se ha ido aceptando es que los niveles plasmáticos de esta proteína correlacionan con capacidad cognitiva, en particular la función hipocampal”.
Otro factor es TIMP-2, una proteína que fue descrita a comienzos del 2017, en términos de su relación con capacidades cognitivas en animales. “Lo que se encontró es que disminuye sus niveles plasmáticos en relación al envejecimiento y su reposición recupera características cognitivas similares a individuos más jóvenes. Esta proteína, además está presente en altos niveles en sangre de cordón umbilical, lo que ha hecho plantear que una posible aplicación clínica de dichos hallazgos podría ser realizar transfusiones de sangre de cordón umbilical”, explica el académico, “posibilidad que en la actualidad se pierde, porque en la gran mayoría de los hospitales la placenta se trata como desecho biológico, pese a que de ella se pueden obtener como 400 centímetros cúbicos de sangre de cordón potencialmente utilizable”.
Y una tercera molécula es CCL 11 o eotoxina, la cual se acumula de forma patológica a medida que el envejecimiento avanza, y dado que “se sabe que limpiar esa acumulación mejora características del cerebro”, el doctor Salech explica que “para algunos autores la transfusión es la manera más apropiada de estudiar las propiedades antienvejecimiento de diferentes factores presentes en el plasma sanguíneo. Y dado que existen unos pocos factores ya identificados y que algunos de ellos aumentan mientras que otros decrecen a medida que pasan los años, pensar que el posible efecto benéfico va a ser explicado por sólo uno de ellos es poco razonable, de manera que lo mejor sería transfundir el sistema circulatorio completo; por lo anterior, es que ya se han hecho estos estudios trasfundiendo plasma al sistema sanguíneo total en humanos”.
En relación a las aplicaciones de esta investigación, el doctor Felipe Salech señala que van por dos vertientes, una diagnóstica y otra respecto de una eventual terapia. “En términos diagnósticos, cuando se sabe qué factores se comportan distinto, quizás se podría predecir cuál va a ser el devenir del paciente. Y desde lo terapéutico, estudiar, primero en modelos in vivo, si posibles modificaciones de los biomarcadores en el plasma determinan cambios en el curso del envejecimiento”.
Finalmente, el doctor Salech señala que, como equipo de trabajo, “celebramos mucho esta integración entre el INTA, centro con una importante tradición en el estudio del envejecimiento en nuestro país, y el CICA, que se está posicionando rápidamente en el desarrollo de la medicina traslacional, ya que establecer puentes entre estas instituciones facilita de gran manera el desarrollo científico de nuestra universidad”.