El Parkinson es una enfermedad progresiva del sistema nervioso que afecta el movimiento, y cuyos síntomas comienzan gradualmente; con síntomas premotores que demoran muchos años para desarrollar síntomas motores como los temblores. Pero también esta patología suele causar rigidez o disminución del movimiento en el paciente. “Una persona puede pasar bastante tiempo con problemas antes de ser diagnosticada y después muchos años en que su condición se agrava lentamente”, explica el doctor Segura-Aguilar.
El tratamiento habitual, en el mercado desde fines de los años ’60 –una década después de que el investigador sueco Arvid Carlsson descubriera que la enfermedad se debe a la pérdida de las neuronas dopaminérgicas, por lo que se produce una baja importante del neurotransmisor dopamina- se basa justamente en tratar de nivelar los indicadores de dopamina, usando un precursor directo de ella, como es la L-dopa. “En 1960 comenzaron los primeros estudios clínicos probando esta terapia, que al principio no tuvieron éxito porque usaban concentraciones muy bajas. Pero en 1967 ya estaba en el mercado la terapia de la L-dopa, que tuvo un impacto muy importante porque al utilizarlo la persona que tenía temblores y rigidez muscular comienza a recuperar sus movimientos y a funcionar de manera bastante normal. El problema es que esos resultados duran entre cuatro y seis años, en un efecto de “luna de miel”; pero después aparecen efectos secundarios como las disquinesias que son movimientos anormales e involuntarios incontrolables, y que hacen que el paciente requiere de ayuda para la vida diaria, para vestirse y comer, por lo que queda totalmente dependiente. Por eso es que los neurólogos intentan retrasar lo más posible el uso de la L-dopa lo más tarde posible. Pero han pasado 54 años desde que se introdujo esa terapia al mercado y aún no hay un tratamiento que pueda frenar el desarrollo de la enfermedad o que solucione las disquinesias”.
En ese período, señala el doctor Segura-Aguilar, la piedra de tope fundamental para el desarrollo de nuevos esquemas terapéuticos ha sido el nulo avance en términos de modelos preclínicos experimentales en los cuales probar nuevas drogas. Esto, dado que la lentísima progresión natural de la enfermedad de Parkinson –puede tomar hasta 25 años- es una condición extremadamente difícil de imitar en los laboratorios. Para evaluar el proceso neurodegenerativo se han empleado modelos animales inducidos por neurotoxinas exógenas para simular el daño progresivo que ocurre a nivel del sistema nervioso central, como son la 6-hidroxidopamina y el MPTP; “este último, descubierto como un contaminante de drogas recreativas en Estados Unidos y que produce los mismos síntomas que el Parkinson, pero en solo tres días. Pero si el modelo preclínico no refleja lo que está pasando realmente en la enfermedad es imposible que los posibles resultados de un nuevo producto terapéutico se ajusten a lo que se necesita. Se han hecho enormes estudios probando nuevas sustancias incluso en fase III y se ha llegado a la conclusión que no sirven, porque estos modelos de enfermedad, basados en el uso de neurotoxinas exógenas, no representan lo que pasa en realidad en una persona con Parkinson”.
Nuevos modelos preclínicos
De esta forma, señala el investigador, “a lo que el libro apunta es a mostrar que esta enfermedad es un proceso focalizado, en el que no se produce una muerte masiva de las neuronas. Lo que al parecer sucede es la toxina que induce estos efectos neurotóxicos está dentro de cada neurona dopaminérgica, y eso hace que esto sea un proceso focalizado: la neurona degenera, muere y es eliminada por los macrófagos, que en este caso son las microglías. Por esto estudios con tejidos postmortem de pacientes sólo se puede observar el remanente de los efectos degenerativos, sin reflejar lo que pasó durante la enfermedad. De hecho, si se analiza el cerebro de una persona de ‘70 años sana, se puede ver que la sustancia nigra está cargada con las neuronas dopaminérgicas; en cambio, un paciente que falleció por Parkinson la tiene casi totalmente desaparecida. Al tener este efecto tan lento hace que desgraciadamente los modelos preclínicos que se utilizan no nos den la información que necesitamos para tener claros los mecanismos de la enfermedad ni de si la droga que se está probando en ellas es efectiva para detener la enfermedad”.
Así, explica el académico, “lo que hace este libro es discutir el problema, plantear los problemas que existen y proponer nuevos modelos, analizando tres tipos de neurotoxinas”. De esta forma, indica, está la proteína alfa-sinucleina, que se encuentra dentro de los cuerpos de Lewy y cuya acumulación está descrita en esta enfermedad. “La primera mutación genética que se descubrió asociada al Parkinson genético o familiar es justamente la alfa-sinucleina; pero quienes sufren de Parkinson idiopático, que es el 70% de los casos, no tienen esa mutación, entonces tiene que haber otra molécula que lo active. De hecho recientemente un estudio clínico en el que usaban anticuerpos de alfa-sinucleína fue suspendido en fase II; lo retiraron por falta de efecto. Y claro, si el proceso es focalizado en una pequeña neurona, que se va acumulando por años, estos anticuerpos no pueden tener efecto porque a lo mejor hay muy pocas células en proceso degenerativo”.
En segundo término, informa el doctor Segura-Aguilar, “existe otra neurotoxina denominada DOPAL, que se forma fundamentalmente a partir de la degradación de la dopamina que hace la enzima monoamino oxidasa. DOPAL posteriormente se degrada a DOPAC catalizada por la enzima aldehído deshidrogenasa-1, que se encontró que estaba en bajos niveles de expresión en estudios postmortem realizados a pacientes. Por lo tanto, a pesar de que existe la posibilidad de que esta molécula podría oxidarse y producir orto-quinonas que podrían ser neurotóxicas, el problema está en que todo esto se pensó a partir de que había pacientes que tenían esa enzima con niveles deficientes, por lo que tampoco está claro que pueda ser esta la que esté relacionada con la enfermedad”.
Por ello, afirma el investigador, “nosotros pensamos que los estudios preclínicos tienen que ser hechos en base modelos animales en los que se induzcan los síntomas de la enfermedad de Parkinson mediante una molécula de aminocromo. Dentro de estos 50 años en que se ha estudiado esta patología, se ha llegado a la conclusión que este proceso neurodegenerativo envuelve seis procesos de mecanismos neurotóxicos, como son: una disfunción mitocondrial; una falla en la degradación de proteínas; la formación de estos oligómeros neurotóxicos de alfa-sinucleina; la neuroinflamación; el estrés del retículo endoplasmático y el estrés oxidativo. Lo interesante es que el aminocromo, que se forma dentro de la neurona, es capaz de inducir todos esos efectos neurotóxicos. Por lo tanto pensamos que sería la molécula en la que esperamos que los investigadores puedan centrar sus estudios preclínicos para poder hacer los nuevos estudios de la enfermedad como también la parte de los mecanismos, si tiene validez una cierta molécula que uno piense que puede tener un efecto terapéutico.
El libro “Estudios clínicos y terapias en la enfermedad de Parkinson”, publicado a mediados de junio de 2021 en versión impresa y digital, cuenta con 12 capítulos y 306 páginas, “y está dirigido a neurocientíficos, neurólogos, neurofarmarcólogos y estudiantes en los ámbitos de neuroquímica, neurociencia, neurofarmacología, bioquímica y medicina, quienes se beneficiarán de la discusión que plantea acerca de los modelos preclínicos basados en neurotoxinas exógenas y por qué han fallado, así como de la discusión sobre modelos más nuevos, sus beneficios y la necesidad de su implementación”, finaliza el doctor Segura-Aguilar.