En el estudio, los investigadores de la Escuela de Salud Pública T. H. Chan de Harvard y la Escuela de Medicina de Harvard utilizaron muestras de sangre de más de 10 millones de adultos jóvenes en servicio activo en el ejército de los Estados Unidos, que se tomaron para pruebas de VIH de rutina durante dos décadas. Del total, sólo el 5% de esas personas (más de 500.000 individuos) dieron negativo al Epstein-Barr cuando comenzaron el servicio militar, y 955 finalmente desarrollaron Esclerosis Múltiple. Los científicos compararon la evolución de los que se infectaron posteriormente y la de los que no: los resultados, publicados el 13 de enero en Science, muestran que el riesgo de esclerosis múltiple aumentó 32 veces después de la infección con Epstein-Barr, pero no después de la infección con otros virus. “Estos hallazgos no pueden explicarse por ningún factor de riesgo conocido para la EM y sugieren que el virus es la principal causa de esta enfermedad neurodegenerativa”, escribieron los investigadores, liderados por los doctores Kjetil Bjornevik y Alberto Ascherio.
El virólogo Jeffrey I. Cohen, que dirige el Laboratorio de Enfermedades Infecciosas del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas del NIH, argumenta que aún debe demostrarse que la prevención de Epstein-Barr previene la EM, pero está de acuerdo en que los resultados son espectaculares. “Cuando los estudios originales se realizaron con el tabaquismo y el cáncer de pulmón, encontraron un factor de riesgo 25 veces mayor para las personas que fumaban más de 25 cigarrillos al día; esto es aún más alto”, dijo.
Cómo se hizo el estudio
La investigación del doctor Bjornevik se realizó con un seguimiento de dos décadas en muestras sanguíneas de soldados del ejército de Estados Unidos entre 1993 y 2013, buscando la presencia del EB y el potencial desarrollo de EM en dichos soldados. En el estudio los investigadores analizaron hasta tres muestras de sangre para cada individuo con Esclerosis Múltiple: la primera tomada cuando la mayoría del personal militar tenía menos de 20 años; la última tomada años más tarde, antes del inicio de la enfermedad, y uno intermedio. El equipo buscaba la seroconversión; es decir, la aparición de anticuerpos en la sangre como evidencia de infección. Cada persona con EM se comparó con dos controles seleccionados al azar sin la enfermedad, que eran de la misma edad, sexo, raza o etnia.
En primer término, encontraron 955 casos de EM, de los cuales pudieron reunir muestras apropiadas de 801 personas y 1566 controles. Solo una de las 801 personas con EM no había sido infectada con Epstein-Barr antes del inicio de la enfermedad. Así, calcularon que el riesgo de desarrollar EM fue 32 veces mayor para los que seroconvirtieron en la tercera muestra, en comparación con los que no.
Pero para asegurarse de que el virus Epstein-Barr fuera la causa, los investigadores también midieron los anticuerpos contra el citomegalovirus, otro herpesvirus, y no encontraron diferencias en los niveles entre los que desarrollaron EM y los que no. Además, realizaron un escaneo para detectar respuestas de anticuerpos a la mayoría de los virus que infectan a los humanos y tampoco hubo diferencia.
Por último, y para corroborar la posibilidad de que la infección por Epstein-Barr precede a la EM y no al revés, el equipo también midió los niveles de una proteína que se eleva en el suero cuando las neuronas se lesionan o mueren y que, por lo tanto, sirve como marcador del comienzo del proceso patológico antes de que aparezcan los síntomas clínicos de la esclerosis múltiple. De esta forma, detectaron que los niveles séricos de cadena ligera de neurofilamentos, un biomarcador de la degeneración nerviosa típica de la EM, aumentaron solo después de la infección por EB.
Combinando genes, factores ambientales y virus
¿Cómo conduce el virus a la enfermedad? La infección, al parecer, tiene que combinarse con una predisposición genética y posiblemente con factores ambientales, como dice el doctor David Sáez, jefe del Servicio de Neurología del Hospital Barros Luco Trudeau y académico del Departamento de Neurología y Neurocirugía Sur de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile.
“El principal objetivo de este estudio fue analizar la aparición de esclerosis múltiple en pacientes seguidos en el tiempo que habían hecho un viraje de negativo a positivo en infección por Epstein-Barr, o sea adquirieron la infección viral, que aunque a veces ni siquiera produce síntomas clínicos, es la causa de la conocida “enfermedad del beso” o mononucleosis. Ese fue el objetivo primario: ver cuántos de los que eran negativos se convertían y si existía alguna relación entre la conversión a la positividad de este virus con la aparición de una EM. Y eso se corrobora bastante bien, porque primero fue un seguimiento de 10 millones de personas, las que entraron en el análisis primario, de los cuales más o menos 500 mil no eran portadores del virus, y esos son los que se siguieron con estudios cada dos años para ver la infección por el virus EB en ellos”, explica.
“Y así, en este grupo de 801 individuos que siguieron, 800 se infectaron y sólo un caso no se infectó; o sea es una asociación muy fuerte, pero explicar sólo por este factor es insuficiente ya que existen factores genéticos y ambientales que también juegan un rol en el desarrollo de esta enfermedad”.
A ello, añade que esta asociación entre Epstein-Barr y Esclerosis Múltiple –y otros de la familia de los herpesvirus- es antigua, “pero este trabajo tiene una tremenda fuerza por la enorme cantidad de sujetos de estudio que incluyeron. Ese es su principal poder. Pero hay que seguir investigando y viendo las diferencias poblacionales porque, por ejemplo, se ha visto que si las personas de los países de altos ingresos como los del Hemisferio Norte –donde es mucho más frecuente la EM por razones étnicas, puesto que es más frecuente en población caucásica-, migran tempranamente al Hemisferio Sur tienen menores posibilidades de hacer EM, así que hay factores ambientales involucrados. De hecho, se dice en parte que la EM sería una enfermedad ligada a la limpieza; por ejemplo, quienes viven en los países más desarrollados se infectan más tardíamente de mononucleosis infecciosa, causada por el virus Epstein-Barr, que en los países menos desarrollados, donde estamos expuestos antes a esta infección. Pero además resulta que cuando uno tiene mononucleosis tempranamente en la infancia tiene menos riesgo de hacer un viraje a EM que cuando la tiene en la adolescencia, porque al parecer los mecanismos de daño inmunológico secundario serían menos activos. Eso no significa que no tenga ninguna posibilidad de hacerla: mientras más genes caucásicos, mayor el riesgo”.
Complejidad de respuesta inmune dificulta una vacuna
La doctora Vivian Luchsinger, académica del Programa de Virología del Instituto de Ciencias Biomédicas, explica que el virus Epstein Barr es un miembro de la familia Herpes viridiae, tal como el citomegalovirus, el virus herpes simplex o el de varicela zoster. “Establecen infecciones persistentes latentes, quiere decir que la persona se infecta una vez en la vida y tiene el virus de por vida. Lo que hace este virus es colocar su genoma, el ADN, dentro del núcleo de ciertas células, como son los linfocitos B, y ahí permanece en latencia, sin producir partículas o proteínas virales, y en algunas ocasiones se produce su reactivación y comienza a replicarse nuevamente el virus. Esto puede ocurrir una vez en la vida o una vez al mes, depende de la interacción entre el sistema inmune de cada persona y el virus; lo importante es que la persona permanece infectada con el virus durante toda su vida”.
Hasta el momento, añade, no hay tratamiento contra el virus, pero si hubiese lo que se controlaría es la replicación viral activa, pero no el hecho de que esté latente. “No hay cómo saber si está replicando, porque habitualmente lo hace y no produce síntomas, a menos que se haga un estudio dirigido para saber si hay partículas virales en alguna muestra en particular. Para saber si una persona se ha infectado, lo que se estudia es la producción de anticuerpos: si tiene anticuerpos contra esta infección es que tiene el virus. Y la mayoría de los adultos en algún momento nos hemos infectado y estamos en latencia; la seroprevalencia, o porcentaje de personas que está contagiada con el virus es muy alta”.
¿Cree que sea posible desarrollar una vacuna contra esta infección, tal como está probando la empresa farmacéutica Moderna, que lanzó un ensayo de fase 1 de una vacuna de ARNm para Epstein-Barr a principios de enero?
Hay que ser bien cautos. Hasta ahora, sólo se dispone de vacuna para un único herpesvirus, el virus varicela zoster. Y es que cuando uno se infecta con el virus, se desarrolla respuesta inmune, pero el virus es capaz de evadirla mediante múltiples mecanismos. Por eso no significa que disponer de una vacuna –lo que no es tan fácil-, que genere anticuerpos evite una infección, porque se ha visto que ocurren reinfecciones. Es decir, uno genera respuesta inmune, tiene anticuerpos y, sin embargo, sigues con la infección y, más aún, te puedes infectar con otro serotipo de Epstein Barr. Y es que, por una parte, la respuesta inmune natural es bien compleja, se producen anticuerpos en distintas fases contra diferentes antígenos virales, por lo que no se encuentra sólo un anticuerpo como respuesta a la infección. Por otra parte, mantener el equilibrio en la respuesta inmune es difícil de prever experimentalmente, porque cuando se modifica algo puede tener consecuencias en otros niveles, así que es un problema muy complejo. Por lo tanto la vacuna difícilmente va a ser la solución completa para el problema; pero, quizás, si logra que la infección se module, y que esta modulación determine que la infección no genere la enfermedad, podría ser, pero es una especulación.
¿Qué es la Esclerosis Múltiple?
La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad crónica inflamatoria, desmielinizante y autoinmune del sistema nervioso central. Afecta predominantemente a personas jóvenes, mujeres, con mayor frecuencia entre los 20 y 40 años, siendo una de las principales causas de discapacidad en adultos jóvenes luego de los accidentes de tránsito. Las tasas de prevalencia mundial fluctúan entre las 50-300 por 100.000 habitantes. En Chile, se estima que la prevalencia ronda los 14 por 100.000 habitantes, explica el doctor Claudio Eloiza, neurólogo del Centro Nacional de Esclerosis Múltiple del Complejo Asistencial Barros Luco y académico del Departamento de Neurología y Neurocirugía Sur de la Facultad de Medicina.
“Este cuadro se produce por un daño autoinmune, con un gatillante aún desconocido, en las vainas de mielina que recubre los axones de las neuronas y posteriormente afectando el axón y la neurona propiamente tal, con la consiguiente alteración en su funcionamiento, lo que explica las diversas expresiones clínicas de esta enfermedad. Sus causas o etiología no están claras pues existen varios factores de riesgo para su desarrollo, entre ellos genéticos, étnicos –es más frecuente entre caucásicos-, geográficos –quienes habitan en países del norte de Europa y Norteamérica- e incluso infecciosos, como es la infección por virus Epstein-Barr, entre muchos otros”, señala el académico.
Sus manifestaciones clínicas también pueden ser variables, y dependiendo de las zonas del sistema nervioso central afectadas, los pacientes pueden presentar alteraciones visuales, motoras, sensitivas, de equilibrio, lenguaje, esfinterianas y de la marcha. Por último, el doctor Eloiza señala que “su manejo radica principalmente en el control de la respuesta inmune, lo que se lleva a cabo con terapias tanto inmunmoduladoras como inmunosupresoras. En nuestro país, el tratamiento farmacológico de la EM está asegurado mediante el GES de EM y la Ley 20.850 Ricarte Soto”.