Según explica la investigadora, “una de las características del cáncer es la gran cantidad de mutaciones que tienen los tumores, lo que se asocia, entre otras cosas, con la progresión de la enfermedad y con su posible malignidad. Una de las teorías más aceptadas para explicar este proceso señala que, dado que las células tumorales proliferan sin parar, eso genera un estrés en la fase de replicación del ADN, por distintos motivos; por ejemplo, que se le acaben los reactivos para fabricarlo. Es decir, las células tumorales reciben señales para proliferar, pero no tienen las condiciones suficientes para hacerlo a esa tasa tan alta. Así se genera este estrés en la replicación y se producen fallos que se traducen en mutaciones”.
Sobre esta base, en el proyecto Fondecyt “Unraveling the mechanism behind ski-dependent tri-methylation of LYS9 in histone H3 in pericentric heterochromatin and its role in the maintenance of genome stability”, los investigadores proponen que hay complejos proteicos que participan en la formación de la heterocromatina, que también estarían regulando el estrés de replicación.
“El ADN no está desnudo en la célula, está plegado sobre proteínas denominadas histonas. Es como un collar que se enrolla, y se enrolla más cuando tiene ciertas modificaciones en las histonas que hacen que quede más compacto –cuando el gen no se expresa- o más laxo, al expresarse. Lo que estamos proponiendo es que cuando fallan las proteínas que regulan esta compactación o descompactación también se genera un estrés en la replicación; porque a medida que el ADN se va replicando, también las histonas tienen que mantener la configuración que traía la cromatina previamente. Postulamos que cuando ese proceso falla se produce estrés de replicación y comenzarían a aparecer mutaciones en los tumores”, explica la doctora Marcelain.
Controlar la generación de mutaciones
Para validar su hipótesis, el equipo de investigadores –integrado también por los doctores Ricardo Verdugo y Marcia Manterola, del DOBC y del Instituto de Ciencias Biomédicas; Ricardo Armisén, de la Universidad del Desarrollo, y con la colaboración de Oliver Harismendy, de la Universidad de California en San Diego (UCSD)- hará estudios in vitro en líneas celulares de cáncer de mamas “en las cuales vamos a manipular la expresión de diversas proteínas que participan en el proceso de formación de la heterocromatina, para ver si produce o no estrés de replicación, lo que podría afectar la estabilidad del genoma. Mediante secuenciación del genoma completo, vamos a ver cuáles son los lugares en donde se altera la formación de heterocromatina y si en estos lugares se producen mutaciones cuando hacemos esa manipulación”.
Y, paralelamente, analizarán la base de datos pública del “The Cancer Genomic Atlas”, con un amplio archivo de mutaciones en cáncer de mamas. “Así identificaremos tumores que tienen alteraciones en las proteínas de nuestro interés y estableceremos correlaciones entre los resultados obtenidos en el laboratorio y lo observado en los tumores de pacientes”.
En cuanto a las proyecciones de esta línea de investigación, la doctora Marcelain explica que conocer de mejor manera las consecuencias del estrés de replicación del ADN, como una de las etapas iniciales del cáncer, podría ser la base para una posible intervención terapéutica, mediante el uso de drogas inhibidoras de determinadas proteínas. “Posiblemente a futuro, aliviando el estrés de replicación, se podría evitar o retardar la progresión de los tumores, controlando su nivel de mutaciones y, de esta manera, disminuir la progresión del cáncer”, finaliza la académica.