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La sarcopenia es una afección que se caracteriza por la pérdida de masa, fuerza y funcionamiento de los músculos en los adultos mayores y en personas con condiciones como obesidad, ciertas distrofias o que han hecho reposos prolongados, como los hospitalizados. Los síntomas incluyen debilidad, cansancio, falta de energía, problemas de equilibrio y dificultades para caminar y mantenerse de pie; el sedentarismo y una mala nutrición aumentan el riesgo de padecerla. La pérdida de masa muscular o la debilidad en ocasiones provocan caídas, rotura de huesos y otras lesiones graves que afectan la capacidad de la persona para ser autovalente en su cuidado.
La línea de investigación básica encabezada por la doctora Mariana Casas “estudia la plasticidad del músculo esquelético y cómo este es un tejido que se adapta a las necesidades del organismo, como clásicamente uno puede verlo en deportistas, pero también en reposos prolongados y condiciones como obesidad o algunas distrofias. Nuestro trabajo basal está orientado a comprender cómo el músculo reacciona frente a distintos estímulos y en particular frente al eléctrico, dado que el movimiento es posible porque hay una motoneurona capaz de despolarizar la fibra muscular, haciendo que el músculo se contraiga”.
Así, desde el 2010 estudian cómo un estímulo eléctrico que posee un determinado patrón –de frecuencia y duración- es detectado por la membrana celular, activando vías de señalización distintas para cada patrón, lo que lleva a la expresión de genes diferenciales que van a permitir al músculo adaptarse. “Descubrimos que al estimular el músculo de diferentes maneras a veces hay una salida de ATP, que en este caso es una molécula señalizadora, lo que ocurre de formas disímiles dependiendo de la frecuencia de estimulación. Con ello vimos cómo se comporta esta señalización en modelos de enfermedades como la distrofia muscular de Duchenne -desorden progresivo del músculo que causa la pérdida de su función-, donde los niveles de ATP extracelular se encuentran muy elevados; y donde la disminución de estos niveles conlleva mejoras importantes en la estructura muscular, así como también en su funcionalidad. En este trabajo publicamos acerca del tratamiento de ratones que son modelo de distrofia de Duchenne con dihidropiridinas como el Nifedipino, molécula capaz de inhibir un canal de calcio sensible a potencial (DHPR), que es el que se activa cada vez que uno estimula eléctricamente el músculo, demostrando que este tratamiento disminuye los niveles exacerbados de ATP extracelular, lo que mejora la funcionalidad de músculo con distrofia”, señala la investigadora.
A ello, añadió que el DHPR responde a cambios en el potencial de membrana del músculo, desencadenando así el proceso de contracción; “nuestro equipo descubrió también que cambios en el potencial de la membrana muscular también activan la salida de ATP, pero sólo a ciertos patrones de estimulación, desencadenando una señalización intracelular que activa la transcripción de genes que permite a la fibra muscular adaptarse a este patrón de estimulación dado, proceso conocido como plasticidad. De manera interesante, el aumento de ATP luego de la estimulación eléctrica se inhibe al tratar previamente las fibras con ciertas dihidropiridinas, demostrando la estrecha relación entre el DHPR y el canal de Panexina-1, vía de salida del ATP desde el interior de la célula muscular”.
A partir del Nifedipino
Con esa base, el equipo investigador inició el estudio en otra disfuncionalidad muscular, como es la sarcopenia: pérdida de masa y función muscular producto del envejecimiento. “Este es un problema mayor para la salud mundial desde la perspectiva del aumento progresivo en las expectativas de vida. Una debilidad muscular aumenta el riesgo y gravedad de las caídas en el adulto mayor, afectando su autonomía. Además, se acompaña de comorbilidades y de riesgo de desarrollar otras enfermedades como osteoporosis y mayor riesgo de caídas y fracturas, lo que conlleva una pérdida de autonomía y un costo alto para los sistemas de salud y para las familias”, señala la doctora Casas.
En un modelo murino de sarcopenia también detectaron una salida exacerbada basal de ATP, por lo que replicaron el uso de dihidropiridinas “y obtuvimos el mismo buen resultado. Sin embargo la familia de fármacos que pertenecen a los inhibidores de este receptor de dhidropiridinas, DHPR, son usados en clínica como medicamentos para manejar la hipertensión arterial o tratar ciertos problemas cardiológicos, como es el Nifedipino. Así surgió entonces la idea de generar una molécula nueva que sea capaz de unirse al receptor para evitar la fuga de ATP, pero que no influya en cuanto a aumentar o disminuir el flujo de iones calcio a través de la membrana celular, que es lo que le da la efectividad en términos de manejar la hipertensión. Diseñamos esta molécula, la mandamos a sintetizar y pudimos constatar que tiene el resultado que queremos sin que produzca efectos sobre la vasodilatación o la presión arterial”.
De esta forma hicieron ensayos en modelo de ratones envejecidos –sobre 18 meses de edad-, con grupos de prueba y de control para probar esta nueva molécula “y lo que vimos fue que los ratones del grupo que recibió la droga presentaron una mejoría en su rendimiento basal de hasta cuatro veces en test de levantamiento de peso para medir la fuerza de sus extremidades, lo que es bien impresionante. Y en pruebas de resistencia vimos una mejoría de tres veces, lo que es excelente para un tratamiento que es inocuo en todos los otros ámbitos y en particular en cuanto a la presión arterial, porque al finalizar el tratamiento estaban igual que el grupo control, y tampoco hubo ninguna otra disfunción ni casos de mortalidad”.
¿Ese efecto es duradero?
Lo que hicimos fue tratar los animales y ver su rendimiento a medida que pasaban los días: partían desde un basal que establecimos previamente, comenzaron la terapia y en algún momento iniciaban una curva ascendente en su rendimiento hasta que esta mejora se estabilizaba; si en tres mediciones seguidas no había más cambios ese era el rendimiento máximo. Y luego medíamos otros indicadores en sus órganos y tejidos. Por eso muchas preguntas quedaron abiertas y una es esa: cuánto tiempo tendría que tratarse un individuo para que este efecto se vuelva permanente, o quizás hay que administrar el medicamento de forma crónica. También la respuesta podría ser la combinación de tratamiento farmacológica y ejercicio, porque una de las terapias de mayor utilidad en los pacientes sarcopénicos es la actividad física, que sin embargo es algo que presenta muy poca adhesión, porque es muy difícil para ellos. Podría ser que una vez que estuvieran más fuertes gracias a esta molécula administrada a modo de terapia de inicio sí sea posible continuar con una rutina de ejercicios o tratamiento kinesiológico, de manera que se complementen.
Otra línea que desarrollaron fue, mediante la investigación de la tesista Javiera Albornoz, “para ver el resultado de la inyección de esta molécula en ratones jóvenes sanos, pensando en que pudiera mal usarse para mejorar rendimientos deportivos, por ejemplo. Pero descubrimos que no tiene ningún efecto significativo; suponemos que es un sistema que está en una homeostasis cuando está sano y que puede ser intervenido cuando está fallando, lo que ofrece una seguridad al tratamiento”.
Lo importante, sentencia la doctora Casas, “es que hasta el día de hoy no existe un medicamento o droga que cure la sarcopenia: lo que se ha tratado es el uso de distintas hormonas para favorecer el crecimiento muscular, pero tienen muchos efectos secundarios, y también de ciertas citoquinas y de algunos reguladores del sistema inmune, pero que ninguno ha demostrado una eficacia significativa. Nosotros sí tenemos lo que podría ser un posible medicamento, porque al descubrir una vía de señalización molecular ligada a la plasticidad muscular, pudimos encontrar un nuevo blanco terapéutico como es el DHPR, y fuimos capaces de adaptar las moléculas que sabemos que se unen a ese receptor de manera neutra en cuanto a sus efectos vasodilatadores o vasoconstrictores pero que sí controlan el resto de la señalización como nosotros queríamos”.
Gracias a los recursos aportados por la Fundación Copec UC en un proceso altamente competitivo proseguirán con los estudios para presentar una valoración que lleve al desarrollo de una droga nueva. “Para llegar ahí tenemos que evaluar la toxicología, hacer una curva dosis respuesta, estudios físico químicos de la molécula –que está en proceso de patentamiento por parte de la Universidad de Chile- para conocer su solubilidad y fotosensibilidad, entre otras cosas, de manera de sentar las bases para convertirla, a futuro, en un medicamento. Vamos a avanzar en todos aquellos sentidos que nos acerquen al desarrollo de un portafolio, en un avance en la madurez tecnológica de nuestro proyecto, suficiente como para levantar otros capitales que puedan participar y de esa manera lograr empezar con nuevos ensayos”.