El doctor Carreño define el trabajo de su laboratorio de Modulación Inmune como de “vacunas y antivacunas”. De vacunas, porque tienen como objetivo mejorar –aumentando y precisando- la respuesta inmune producida por este tipo de inoculación para evitar o tratar infecciones de diverso origen, así como también tumores. De antivacunas, porque quieren disminuir esta misma respuesta para generar tolerancia en el caso de las alergias o las enfermedades autoinmunes.
Para ello, el doctor Carreño –también perteneciente al Instituto Milenio de Inmunología e Inmunoterapia- acaba de recibir el financiamiento de dos fondos concursables que permitirán que esta línea de investigación siga su curso tanto desde la perspectiva básica como desde la más cercana a la aplicabilidad.
El primero de ellos proviene de la Comunidad Europea, como es el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología ICGEB de Trieste, Italia, siendo el único proyecto chileno seleccionado; el segundo, es de la Fundación Copec UC, en su versión para investigadores jóvenes en ciencia aplicada, “del cual se otorgaron sólo tres de más de 100 postulaciones”, detalla.
Dar especificidad a la respuesta inmune
“El proyecto financiado por la ICGEB lo que busca es tratar de entender de una nueva forma cómo podemos modular la respuesta de anticuerpos, cambiando tanto la cantidad de ellos que generamos como su afinidad, para que respondan mejor a lo que podría ser una infección u otro tipo de patología. Pero, además, que el isotipo del anticuerpo –que es el que avisa al sistema inmune qué tipo de respuesta tiene que montar-, lo podamos controlar”, explica el doctor Carreño.
Para ello, decidió continuar con el trabajo que inició durante su postdoctorado en Nueva York, donde se especializó en las células Natural Killer T, “porque tienen una cualidad muy especial: responden extremadamente rápido y pueden dirigir el sistema inmune hacia una respuesta muy pro inflamatoria o, por el contrario, antiinflamatoria. Además, se conocen los ligandos que pueden modular su función, por lo que modificándolos podríamos potenciar o retrasar el sistema inmune”.
En un inicio, las células NKT fueron identificadas por presentar características similares a las células linfocitos T y a las Natural Killer. Actualmente se han definido como linfocitos T con características únicas, desde su selección y diferenciación en el timo hasta su respuesta a estímulos específicos. Su ligando es la molécula CD1d, que tiene un papel fundamental en la selección de sus precursores y en la presentación de glucolipídicos para la activación de las células NKT en periferia.
“En el proyecto internacional estamos tratando de entender cómo se vinculan las células NKT con los iniciadores de respuesta de anticuerpos, que son los linfocitos B. Estos clásicamente requieren de una interacción muy compleja entre linfocitos T y células dendríticas; es decir, tres tipos celulares diferentes, lo que dificulta su modulación. Lo que queremos es tratar de hacer un puente entre el linfocito B y la célula NKT, para que esta última suministre una ayuda no convencional a la respuesta del linfocito B, para así tener anticuerpos que sean súper eficientes en la respuesta ante un virus, bacteria, hongo u otro parásito”.
Ese puente, añade, sería a través de la modulación del ligando o receptor de NKT, como es la molécula CD1d. “Así como los linfocitos T tradicionales reconocen un pedacito de proteína, los linfocitos NKT tienen un receptor que reconoce estructuras lipídicas presentadas en moléculas CD1d. Los lípidos tienen gran una ventaja para ser utilizados en terapias, porque son extremadamente estables y, además, pueden ser muy específicos, dado que hay un receptor que los reconoce en la célula NKT”.
Esto, porque el sistema inmune generalmente reconoce a los invasores mediante sus proteínas; “sin embargo hay otras moléculas, como azúcares, por ejemplo, presentes en bacterias para las cuales es difícil modular la respuesta de anticuerpos. Es el caso del Estreptococo Pneumoniae, un patógeno que tiene muchos azúcares distintos, pero la respuesta de los linfocitos B de anticuerpos no depende de estos otros tipos celulares. Queremos ver si podemos cambiar esa respuesta a azúcares artificialmente, emulando una respuesta de ayuda pero a través de la activación de los linfocitos NKT, donde de lo mismo si hay una proteína o no, sino que directamente estas células conversen, esa es la idea central”.
Y es que, agrega el doctor Carreño, hilar fino a nivel del isotipo del anticuerpo es fundamental para que la respuesta sea más eficiente: “Hay microorganismos que evaden el sistema inmune generando una respuesta que puede ser muy exagerada, con una gran cantidad de anticuerpos pero que no son eficientes para eliminar al patógeno.
Con este fin, en su laboratorio el investigador cuenta con un modelo murino knock in, parcialmente humanizado; es decir, cual tiene reemplazado el gen que codifica para el receptor de CD1d por el de humanos, “porque nosotros tenemos muy poquitas, en cambio el ratón tiene muchas, y esa es la razón que explica que terapias y ensayos clínicos realizados en el pasado hayan fallado, porque se basaban en un sistema inmune que tenía una respuesta exagerada, por lo que no era comparable”. El proyecto ICGEB complementará la investigación actual en el laboratorio, gracias a un proyecto Fondecyt Regular, el que busca comprender la conversación cruzada o “cross talk” entre las células NKT y las células T.
Buscando un nuevo tratamiento para alergias
Paralelamente, en el proyecto Copec-UC “lo que buscamos, también a través de esta misma interacción y desarrollando nuevos compuestos, es tener una terapia efectiva contra alergia ambiental. Vamos a hacer una prueba de concepto para un producto que pueda reducir sus síntomas y sea específico, llegando casi a su cura, porque sería generar una respuesta inmune tolerogénica específica para el alérgeno”, aclara el doctor Carreño.
El académico finaliza explicando que “estamos centrados en la alergia ambiental, que es la típica que produce la rinitis en primavera; sus alérgenos más típicos son el ácaro del polvo, el polen y el plátano oriental y producen una patología similar, por lo tanto la estructura de nuestra terapia sería siempre la misma pero lo que cambiaría para cada tipo de alergia es el alérgeno o componente que se reconoce. Este es el concepto que definimos coloquialmente en el laboratorio como antivacuna, porque en vez de decirle al sistema inmune que ataque o que tenga una respuesta muy potente, lo que hará es bajar la respuesta el alérgeno, hacerla más específica, lo cual también es válido en el caso de las enfermedades autoinmunes, área que nos gustaría abordar en el futuro”.