Esta investigación cuenta con financiamiento Fondecyt Regular 2019, y es el nuevo eslabón de una línea de estudio “cuyos proyectos que ha sido muy bien evaluados, porque aborda una temática emergente, muy novedosa, que nadie hacía en Chile, como es estudiar el efecto de la metilación de los RNA en la regulación de las diferentes etapas de su metabolismo”.
Este estudio, detalla el doctor Soto-Rifo, ahonda en “cómo el genoma del VIH se distribuye dentro de la célula para cumplir sus funciones como RNA mensajero o como material genético incorporado en la progenie viral. Nos dimos cuenta de que este proceso está regulado por metilaciones –adición de un grupo metilo (-CH3) a ciertos residuos de adenosina en el genoma viral-: cuando el genoma del virus se metila en un lugar sigue una vía va hacia RNAm, y si esa metilación se pierde, sigue la de genoma. Lo que propusimos en el proyecto es ahondar en este mecanismo regulatorio y, además, ver si está conservado en otro virus, como el VIH-2, que no es patogénico, y en otros retrovirus, para luego extrapolar estos resultados en otros virus como el Zika, que es un modelo nuevo que estamos implementando en el laboratorio”.
Impedir que se replique la información genética
Así, la investigación apunta a lo que el académico describe como una pregunta que lleva años sin ser resuelta: “¿Qué determina que una molécula de RNA viral se utilice como un RNA mensajero para sintetizar proteínas o como el genoma que va a ser incorporado en las nuevas partículas? Hace más de 20 años se describió para VIH-1 que no había nada que distinguiera una función o la otra. Nosotros descubrimos que sí hay marcas distintivas, pudimos identificar los residuos de adenosina que se metilan, dentro de toda la secuencia del genoma del virus. Sorprendentemente, observamos que el RNA genómico presente en las partículas virales liberadas pierde la metilación en dos residuos de adenosinas, proceso que demostramos que es crítico para la incorporación del genoma del VIH en la progenie viral. Hicimos análisis bioinformáticos, mediante lo cual vimos que estos dos residuos están altamente conservados en secuencias de virus circulantes. Este avance, entonces, propone romper un paradigma dentro de lo que es la retrovirología, porque da luces de cómo se podría estar regulando este proceso de selección de las moléculas que van a ser utilizadas como genoma o como RNA mensajero para la síntesis de proteínas”.
Este nuevo conocimiento, detalla, avanza hacia un nuevo acercamiento en materia de blanco terapéutico para futuras terapias, puesto que “en un artículo que estamos por publicar, describimos que el proceso de metilación y desmetilación del RNA viral está catalizado por proteínas de la célula; es decir, hay proteínas que metilan, al reconocer ciertas secuencias, y hay otras proteínas que desmetilan. La metilación es reconocida por proteínas denominadas lectoras y, dependiendo de la proteína a la que se una, es lo que le pasa al RNA, pudiendo hacer que éste sea más estable, se degrade o se destine a diferentes lugares de la célula”.
En ese sentido, explica que “nos dimos cuenta que para que el RNA del VIH-1 funcione como genoma, tenía que desmetilarse, y cuando está metilado sirve como RNA mensajero. Paralelo a esto, desde hace muy poco un grupo de científicos en China caracterizó la función de un compuesto aprobado por la FDA como inhibidor de la proteína que desmetila. Se las pedimos para probarlas, y cuando tratamos células infectadas con estos compuestos el virus produce partículas virales que carecen de genoma y, por lo tanto, no son infectivas. Es decir, logramos interferir el proceso de replicación del virus; si en condiciones normales de una célula infectada van a salir muchos virus, nosotros impedimos que esas partículas que salen incorporen su material genético, por lo que pierden su poder infectivo”.
Evitar comorbilidades
Esta constante búsqueda de nuevas alternativas de terapias para el VIH, explica el doctor Soto Rifo –quien integra el grupo CHAIR, Center for HIV/AIDS Integral Research, equipo académico de nuestro plantel abocado a generar nuevo conocimiento que esté en la base de futuros desarrollos básico-clínicos para la prevención, diagnóstico y tratamiento de esta infección- apunta a que “incluso hoy, cuando existen medicamentos que funcionan bien y son de amplio acceso, existe un problema que tienen los pacientes que los usan, que es la inflamación crónica”.
Esto, porque “ninguna droga elimina el virus, entonces va a estar siempre dentro del organismo, aunque esté indetectable. Hay ciertas células del sistema inmune que son activadas por la presencia del RNA genómico viral, gatillando un estado de inflamación crónica. Esto predispon a los pacientes de las denominadas comorbilidades no SIDA, tales como desórdenes neurocognitivos, síndrome metabólico, enfermedades cardiovasculares y osteoporosis, entre otras; de esta forma, aunque las personas con tratamiento pueden vivir casi el mismo tiempo que alguien no infectado, los pacientes VIH desarrollan estas patologías asociadas al envejecimiento de manera mucho más prematura, y se ha demostrado que eso se debe a este estado inflamatorio crónico, según el cual el sistema inmune está siempre activado y secretando citoquinas. Por eso es tan importante encontrar nuevas drogas que tengan como blanco terapéutico el RNA viral, como es el caso de esta línea de investigación”, finaliza.