La prestigiosa publicación apareció con la investigación titulada “Prenatal androgen exposure and transgenerational susceptibility to polycystic ovary síndrome” en su portada y con comentario editorial el 2 de diciembre de 2019, liderado por la doctora Elisabet Stener-Victorin, académica del Departamento de Fisiología y Farmacología del Karolinska Institutet, científica con la cual trabajó el doctor Manuel Maliqueo durante la realización de su postdoctorado. “Me involucré en proyectos relacionados con androgenización prenatal y mecanismos fisiopatológicos del SOP en modelo animal, de modo que se fue gestando una serie de estudios relacionados con el ambiente prenatal y el desarrollo de este síndrome. Previamente, me formé junto a la doctora Teresa Sir, directora de este laboratorio por mucho tiempo, durante el cual realizó el seguimiento de toda una cohorte de mujeres con esta patología y sus hijas mujeres; por eso, en el momento en que comenzó a generarse este paper, que habla de la herencia transgeneracional del SOP, se produjo una alianza natural entre los científicos suecos y nosotros”.
El SOP afecta a más del 10% de la población en edad fértil y se caracteriza por la presencia de altos niveles de andrógenos (hormona sexual masculina), ovulación irregular y dificultades para concebir. También está asociado a un riesgo incrementado de diabetes tipo 2 y obesidad, lo que agrava los síntomas; de hecho, como no se conocen completamente las causas del SOP, el ambiente uterino juega un papel clave.
Como explica el doctor Nicolás Crisosto, el equipo generó un modelo animal de ratones hembras a las que expusieron a altos niveles de andrógenos –imitando lo que sucede en el caso de las mujeres con SOP- y las alimentaron mediante una dieta obesogénica, para luego cruzarlas con machos sanos, monitoreando los posibles signos de SOP tanto en esa generación como en las siguiente y subsiguiente, y comparándolos con los de un grupo control, con el fin de constatar si el fenotipo de esta patología puede trasmitirse a través de sucesivas generaciones.
“Demostramos que la combinación de altos niveles de andrógenos durante el embarazo y el consumo de una dieta obesogénica por parte de las abuelas tiene un efecto deletéreo en el desarrollo fetal de la segunda generación, como restricción del crecimiento intrauterino y abortos debidos en parte a disfunciones de la placenta, lo que está en línea con observaciones previas en mujeres con SOP”, dio a conocer la doctora Stener-Victorin. Y añade que los resultados muestran que la mayor contribución a la trasmisión generacional de síntomas del SOP son los andrógenos.
A partir de la determinación de ese fenotipo, la investigación corroboró los resultados en los registros de datos del sistema de salud sueco, lo que demostró mediante un estudio epidemiológico que las mujeres hijas de madres con SOP tienen un riesgo cinco veces mayor que las hijas de madres sanas de padecer esta patología en la adultez, pues tienen altos niveles de andrógenos y ciclos menstruales irregulares así como obesidad abdominal, presión alta y mayor índice de masa corporal.
Una tercera arista del proyecto incluyó el análisis mediante secuenciación masiva de todos los RNA presentes en el ovocito tanto de la primera como la segunda y tercera generación, concluyendo que se produce una alteración de cuatro genes comunes a través de ellas, los cuales aparecen como marcadores que se pueden detectar en sangre.
Dos generaciones de pacientes chilenas
“Debido a que conocían la línea de investigación creada por la doctora Sir el año 2000 con la primera cohorte de mujeres con SOP, y que seguimos hasta el presente, el equipo sueco nos solicitó colaborar en este proyecto”, dice el doctor Maliqueo. “En este grupo tenemos muy bien caracterizadas no solo las madres con SOP –con niveles de andrógenos, de insulina y de hormona antimülleriana o AMH, entre otros, además de otros indicadores, como tamaño de ovarios, por ejemplo- sino que actualmente también a sus hijas desde su nacimiento, con fichas a los cuatro, siete, 13, 15 y 20 años, conocemos sus indicadores, a qué edad comenzaron a manifestar hiperandrogenismo: de ellas tenemos muestras de sangre así como también del grupo control, que compartimos con el grupo de la doctora Stener-Victorin”, añade la doctora Echiburú.
De la misma forma, aportaron con datos del seguimiento realizado por todos estos años –según los cuales el 70% de las hijas de mujeres con SOP desarrolla el síndrome con todas sus características- contribuyendo con esta evolución al correlato en modelo humano de la investigación, proceso que corroboró todos los resultados de la investigación sueca, incluyendo los cuatro marcadores genéticos, como son TAL 1, cuya función está vinculada a la regulación de la estabilidad del RNA, por lo que puede influir en la expresión de otros genes; FABP5, el cual se expresa en adipocitos y macrófagos, por lo que pudiese tener relación con insulinoresistencia, diabetes y enfermedad cardiovascular; RNF141, que es un gen asociado a espermatogénesis y, por último, INIP, que se relaciona con la estabilidad del genoma.
El doctor Maliqueo señala que “esto hace mucho sentido: es un modelo animal que explica todo un fenómeno fisiopatológico, el cual encuentra su correlato en estudios poblacionales y clínicos. Todavía falta mucho para determinar cuánto pesan estos cuatro genes en esa fisiopatología del síndrome, pero al menos desde la perspectiva de la herencia transgeneracional, al parecer son muy buenos marcadores de la enfermedad. Por eso lo hace un paper tan valioso y único. Y los desafíos que representa para nosotros esta investigación es el estudio en la tercera generación, las nietas, de las cuales ya hay algunas, pero tienen muy poca edad aún”.
¿Se calculó el porcentaje de riesgo de padecer la enfermedad si es que esos cuatro marcadores aparecen en las hijas o nietas?
Hasta ahora sabemos que hijas y nietas pueden desarrollar SOP; pero para determinar cuánto pesan probabilísticamente esos marcadores, hay que hacer otros estudios incluyendo a niñas que presenten factores de riesgo para desarrollar el síndrome, detectar estos marcadores y seguirlas para ver cuántas de ellas finalmente hacen la patología. Esa es la forma de validar estos marcadores como indicadores de riesgo; por el momento son marcadores fisiopatológicos, dice el doctor Crisosto.
¿Qué se puede hacer para prevenir esta “transmisión” de la enfermedad?
Dr. Crisosto: Algo que ya hacemos desde hace mucho tiempo: muchas de estas niñitas pasan por una fase de hiperandrogenismo, pero algunas de ellas no desarrollan el síndrome, lo que tiene mucho que ver con las medidas no farmacológicas que instauramos desde muy temprano, como dietas equilibradas, pérdida de peso y fomentar el ejercicio. De esta forma muchas veces el síndrome se “apaga” cuando uno controla esos factores. Esto es muy útil aparte de las intervenciones precoces en la misma línea que se pueden hacer durante el embarazo de la madre para modificar el ambiente uterino: cuando tratamos a las madres, las hijas dejan de presentar los marcadores alterados, incluso desde los dos o tres meses de nacidas. Pero cuando la niña ya llegó a la pubertad estas medidas también pueden tener buenos resultados.
Dr. Maliqueo: Al ver los modelos clínicos y epidemiológicos uno puede decir que esto es efecto de la genética, un síndrome genético. Pero la mayoría de los genes vinculados al SOP no predicen el síndrome, no explican más de un 10% de la enfermedad. Cuando se ve en conjunto con el modelo animal, se comprende que es la suma de hiperandrogenismo gestacional más obesidad, lo que demuestra que el ambiente prenatal es capaz de modular ciertas condiciones, a través de cambios probablemente en células germinales, lo que redunda en que sus hijas tengan esta patología y puedan trasmitirla a sus nietos.
Por lo tanto, finalizan, si se interviene tempranamente el embarazo de una mujer con SOP –en el que está expuesto tanto el feto como los ovocitos de éste, si es que es mujer-, se modula el material genético de dos generaciones siguientes, cuando se demuestra que una patología se transmite hasta la segunda generación, uno piensa que la intervención que hizo fue la que tuvo contacto con el material genético de las dos generaciones siguientes; lo especial de este trabajo es que la tercera, que no tiene nada que ver con ese ambiente, también se beneficia; se reprogramó porque se hizo eso con la segunda. Es la primera investigación que demuestra que hay transgeneracionalidad en una enfermedad endocrino metabólica, “por lo que se comprende ya que no es sólo un problema ginecológico que afecta a la reproducción, sino que es un trastorno sistémico que debe ser evaluado por un equipo multidisciplinario”.