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Según explica el académico, el cáncer de próstata es el segundo cáncer más frecuente a nivel mundial y representa la quinta causa de muerte oncológica, en hombres; “los pacientes que son diagnosticados con esta enfermedad en estado avanzado son tratados con terapia de deprivación androgénica, los cuales, luego de dos a tres años, se hacen resistentes al tratamiento, alcanzando el estadio denominado cáncer de próstata resistente a la castración química”.
En la investigación que realizó para alcanzar el grado de doctor en Ciencias Biomédicas en nuestra Facultad, estudió este fenómeno de resistencia, específicamente el generado por mecanismos independientes del receptor de andrógeno. “Entre ellos, el desarrollo del fenotipo neuroendocrino, entidad originada posiblemente por un proceso de transdiferenciación que ocurre en las células que componen este cáncer y que está relacionado con el proceso de transición epitelio mesénquima”.
Esta transición epitelio-mesenquimal es un proceso biológico que transforma células epiteliales en células mesenquimales y que es fundamental en el desarrollo embrionario y en la cicatrización de heridas y se ha asociado con la progresión de algunos tipos de cáncer. “REST es un factor represor de las características celulares neurales, es decir, es una proteína que silencia la expresión de genes neuronales en células que no provienen de esta estirpe, y dado que se encuentra disminuido en el fenotipo neuroendocrino, propusimos que REST podría reprimir el proceso de transición epitelio mesénquima, disminuyendo las características malignas de este cáncer y aumentando su sensibilidad a enzalutamida, que es el medicamento que se usa para bloquear los efectos de los andrógenos, enlenteciendo el crecimiento y la propagación de las células cancerosas. Nuestros resultados indicaron que REST disminuyó las características de agresividad tumoral, lo que se relacionó con la disminución parcial de factores de la transición epitelio mesénquima”.
Modular células madre cancerosas
En el actual proyecto “Evaluación del papel de REST en la expresión de factores de transcripción del fenotipo de células madre cancerosas en el cáncer de próstata y su impacto en el tratamiento con docetaxel”, se estudiará este mismo fenómeno, pero en el fenotipo de células madre cancerosas o cancer stem cell, que son un grupo de células dentro de un tumor que se pueden autorrenovar y generar nuevas células, siendo responsables de la recurrencia del cáncer después de la terapia.
“Queremos evaluar en células con sobreexpresión de REST qué ocurre con los genes del fenotipo cancer stem cell. Nosotros proponemos que REST podría ser un factor que, cuando se conserva, reprime este fenotipo, y de esta manera los pacientes podrían responder mejor a docetaxel, quimioterapéutico ampliamente utilizando en el cáncer de próstata resistente a la castración. Si eso es así, a los pacientes que todavía tengan una expresión conservada de REST, el tratamiento con docetaxel podría tener una tasa de éxito más alta. Por el contrario, los pacientes que lo tienen disminuido o inexistente, probablemente los factores cancer stem cells estarían más altos, contribuyendo a la resistencia a docetaxel, y habría que buscar otra alternativa de tratamiento”.
Para ello, el investigador y su equipo en el Laboratorio de Oncología Celular y Molecular trabajarán con líneas in vitro de cáncer de próstata, además de evaluar REST en modelos de organoides, que son formaciones en 3D que se crean a partir de tejido tumoral vivo que se recolecta desde muestras de pacientes. “Desde hace un tiempo el organoide se ha establecido como un modelo bastante bueno, porque imita muy bien la heterogeneidad tumoral, ya que se crece en tres dimensiones, como ocurre en el cuerpo humano”, explica. Y, por último, evaluarán el crecimiento tumoral en un modelo murino.
¿Se podría estimular la presencia de REST?
Sí, la expresión de REST está regulada por factores epigenéticos, pero eso no está aún comprometido en este proyecto. Pero dada su importancia, si se aumenta su expresión, y quizás incluso en las etapas más tempranas en que pudiera llegar a detectarse este cáncer, podría facilitar la elección de tratamiento; y se han visto algunos fármacos que han podido estimular algunos factores reguladores de REST. También se debe considerar que tiene un rol distinto dependiendo del tejido: actúa más bien como un supresor tumoral en cánceres derivados de un epitelio, tales como cáncer de mama, colorrectal y pulmón: en ellos, una pérdida de REST aumenta las características neuroendocrinas. Pero en los tumores que se originan desde un tejido nervioso, por ejemplo, glioblastoma multiforme, se ha observado que REST tiene un factor oncogénico, es decir que favorecería el cáncer. Adicionalmente, no es llegar y estimular su expresión, ya que también regula muchos otros genes y habría que evaluar qué pasaría con otros procesos celulares, pero nuestro proyecto es un buen punto de partida.