El SOP afecta a más del 10% de la población en edad fértil y se caracteriza por la presencia de altos niveles de andrógenos -hormonas sexuales masculinas-, ovulación irregular y dificultades para concebir. También está asociado a un riesgo incrementado de diabetes tipo 2 y obesidad, lo que agrava los síntomas; de hecho, como no se conocen completamente las causas del SOP, el ambiente uterino juega un papel clave.
Esta es la base del proyecto de la profesora Echiburú, ingeniera en Biotecnología Molecular de la Universidad de Chile, junto a un equipo compuesto por los doctores Nicolás Crisosto y Manuel Maliqueo, también del laboratorio de Endocrinología y Metabolismo del Departamento de Medicina Interna Occidente; Alexis Parada, del Instituto de Investigaciones Materno Infantil de la Facultad de Medicina; Juan Montiel, del Centro de Investigaciones Biomédicas de la Universidad Diego Portales, y Cristián Palma, especialista en andrología y urología de la Unidad de Medicina Reproductiva de Clínica las Condes.
“En estudios anteriores hemos determinado que los hijos varones de las mujeres con SOP presentan algunas alteraciones metabólicas a lo largo de su vida, como problemas con el peso corporal y el colesterol desde pequeños, lo que se va agudizando hasta que en la etapa adulta presentan dislipidemia -aumento de la concentración plasmática de colesterol y lípidos en la sangre-, resistencia a la insulina y siguen con sobrepeso. De modo que ya sabemos que de algún modo la madre es capaz de conferir algunas alteraciones a sus hijos, pero hasta ahora se desconoce si estos varones pueden transmitir estas alteraciones a su descendencia. Tampoco está determinado si presentan algunas alteraciones a nivel reproductivo; puede que tengan algunas alteraciones en características espermáticas, o una mayor inflamación a nivel del líquido seminal, lo que podría tener impacto en su potencial reproductivo, pero sin llegar a ser infértiles”.
Por ello, en el estudio “Alteraciones en la metilación del ADN de los espermatozoides en hijos de mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP): un enfoque de herencia intergeneracional masculina”, los investigadores proponen que el ambiente materno de la gestante con SOP, como tiene un mayor nivel de andrógenos, problemas de sobrepeso, así como la insulina y la glicemia elevadas, “puede llevar a la alteración del ADN de sus hijos varones; y ellos, al llegar a la adultez, podrían trasmitir estas alteraciones a su descendencia”.
Caracterización de hijos de mujeres con SOP
Con esta hipótesis, el equipo que lidera la profesora Echiburú hará una caracterización reproductiva de hijos adultos de mujeres con SOP, para lo cual en su laboratorio cuentan con una amplia base de datos que inició la doctora Teresa Sir hace más de 30 años, cuando comenzó el estudio de esta enfermedad.
“A un grupo de 30 varones hijos de madres con síndrome de ovario poliquístico, de entre 18 y 30 años de edad, les realizaremos un espermiograma, en el que evaluaremos el grado de metilación del ADN en sus espermatozoides, específicamente en los promotores de algunos genes que sabemos que tienen imprinting paterno, que son clave y que están relacionados con alteraciones metabólicas. También les pediremos un examen de sangre, de manera de hacer una caracterización metabólica –midiendo su perfil lipídico y niveles de insulina, entre otros indicadores-, y para analizar su ADN en sangre, para ver si se condice la información que hay en las células germinales con lo que se pueda pesquisar a nivel circulatorio”.
Respecto de los genes que tienen identificados como distintos candidatos, la investigadora explica que “los grupos metilo están compuestos por una molécula de carbono y tres de hidrógeno, y se adhieren en algunas zonas del ADN, que es donde están ubicados los dinucleótidos CG, formados por una citosina con una guanina. Al unirse al ADN lo bloquean y entonces podrían inhibir la expresión de estos genes. Pensamos que el gen receptor de andrógenos podría verse especialmente afectado; en una publicación previa nuestra de epigenética describimos que los hijos de estas mujeres, en etapas muy tempranas ya presentan una mayor metilación de este gen; por eso suponemos que podría mantenerse metilado en la adultez”.
Por otro lado, analizarán una serie de otros genes -MEST, PEG3, NNAT, PI3KCB, IGF2, PLAG1, PEG10, SGCE, FAM50B, PLAGL1 y ZC3H12C- “que postulamos que estarían hipometilados, o sea menos metilados de lo que estarían en un hombre control, y al suceder eso podrían propiciar el desarrollo de enfermedades metabólicas”.
¿Hay herencia transgeneracional?
En modelo animal, los investigadores replicarán el mismo estudio, pero añadirán el estudio de la tercera generación, es decir hijos e hijas de los varones descendientes de la madre con SOP, “de tal modo que veremos si el hijo tiene esas variaciones genéticas, si es capaz de heredarlas a su descendencia y si esos “nietos y nietas” presentan alteraciones metabólicas, para corroborar esa herencia transgeneracional”.
Esas alteraciones metabólicas, añade, pueden ser de presentación subclínica a nivel reproductivo –es decir, sin signos evidentes- pero que sí podrían potenciar el efecto de enfermedades metabólicas como la dislipidemia, la hipertensión, la diabetes y diferentes patologías cardiovasculares.
Y la tercera parte del proyecto incluye el modelamiento computacional de secuenciación de ARN (RNAseq): “bosquejaremos una especie de red que integre los cambios que habría en el ARN en células periféricas con los cambios que detectemos a nivel de la metilación de genes en el ADN, para ver si se relacionan con las alteraciones metabólicas o los efectos bioquímicos. A través de este análisis bioinformático, veremos causa y efecto de lo que detectamos en tejidos, en células germinales, y lo que los modelos predicen para estas alteraciones: cómo estarían relacionadas las alteraciones en cada uno de los genes que veamos y si convergen o no en vías metabólicas comunes”, finaliza la investigadora.