Según explica la investigadora, en el Hospital Luis Calvo Mackenna cuentan con un historial de más de 300 casos de trasplante renal pediátrico, intervención que requiere que el paciente -como en todos los trasplantes-siga de por vida una terapia de inmunosupresión con el fin de evitar el rechazo del nuevo órgano, generalmente usando una droga llamada tacrolimus. “El balance de esa terapia debe ser muy preciso, porque si se sobremedica puede ocurrir que aparezcan infecciones, dado que el niño o niña queda muy inmunosuprimido; si se da menos de lo requerido, se enfrenta el riesgo de un rechazo”.
Es por ello que el objetivo de este proyecto Fondecyt es utilizar machine learning para identificar las variables más importantes que permitan predecir, en primera instancia, cuál es la dosis de inmunosupresores ideal para cada paciente pediátrico, “porque la diferencia entre ellos puede ser muy grande y es un desafío que los clínicos enfrentan de forma empírica, dando dosis estándar y detectando niveles del fármaco en sangre para decidir si es necesario realizar ajustes en éstas”. Pero, además, se pretende estratificar el riesgo de efectos adversos, como podría ser el rechazo del órgano, para que los médicos tratantes puedan modificar la terapia en base a ese indicador y evitar las complicaciones.
Variables clínicas y genéticas
Esta propuesta implica la recopilación de datos clínicos y genéticos de entre 140 y 160 receptores pediátricos que se sometieron a trasplante de riñón entre 2005 y 2023 en el Hospital Luis Calvo Mackenna, pero en colaboración además con los hospitales Exequiel González Cortés, de Concepción y el Clínico de la Pontificia Universidad Católica. Para ello, solicitarán la participación mediante consentimiento informado, pero, además, esperan recuperar fichas clínicas y posibles muestras biológicas de los casos que lamentablemente pudieran haber fallecido, “porque es en ellos en donde más queremos identificar cuál es ese patrón de variables que no supimos ver y que, por lo tanto, terminó en el peor desenlace”.
De esta forma, se realizarán estudios estadísticos descriptivos y analíticos de los datos recolectados, incluyendo variables sociodemográficas, clínicas y de laboratorio de forma centralizada. Los datos genómicos se obtendrán mediante secuenciación del exoma completo —técnica diagnóstica que permite identificar variantes en los genes que expresan proteínas y que están relacionados con enfermedades- y se realizará el análisis bioinformático para identificar variantes con significación clínica.
En ese sentido, ¿podrían aparecer variables vinculadas a diferentes etnias?
Efectivamente; yo trabajé en la Universidad Austral de Valdivia e hicimos un estudio con pacientes trasplantados, y pudimos ver, en base a sus apellidos, que los casos pertenecientes a la etnia mapuche solían tener mayores requerimientos de medicamentos porque resultaban ser metabolizadores rápidos, por lo que necesitaban dosis más altas para tener niveles adecuados de inmunosupresión. Así que sí, esperamos que lo más probable es que ahora se confirme no solamente esta variante relacionada al metabolismo, sino que encontremos otros marcadores genéticos asociados a diferentes ancestrías y que determinen que los desenlaces sean distintos.
“Incluso es algo esperable ahora que tenemos una mayor población migrante que se ha incorporado a nuestro sistema de salud, que vienen con una información genética propia y, por tanto, características biológicas que los hacen ligeramente distintos a la población chilena. Así que efectivamente al levantar tanta información genética esperamos poder detectar algunas diferencias que están muy vinculadas a los orígenes étnicos”, añade la científica.
¿Tienen ya identificadas otras variables que pudieran ser de interés?
En términos de variables clínicas están las edades de los pacientes. Cuando ya entran a la adolescencia es más probable que abandonen las terapias, porque se sienten sanos y creen que no va a pasar nada, lo que implica que puede producirse el rechazo del órgano. Otro es la forma en que se toman los medicamentos: algunos lo hacen en cápsulas, otros en jarabe porque es más fácil para los más pequeños, pero la forma en que se entregan los medicamentos hace que se metabolicen de diferente manera. Otro factor importante es la comedicación: estos son niños que tienen polifarmacia; es decir, que consumen más de un medicamento, los cuales pueden interferir entre sí, por lo que también esperamos que la manera de metabolizar los fármacos no sea la misma que si solamente están tomando uno.
Pero, enfatiza la dra. Krall, “haremos una búsqueda muy amplia de variables, tanto a partir del levantamiento de información clínica como a lo largo del ADN de los pacientes, para determinar entre otras cosas qué fármacos podrían intervenir, cómo influye la adherencia al tratamiento, o a partir de qué edad comienza ese riesgo en particular, entre muchos otros”.
Una inteligencia que siempre aprende
El desarrollo de la herramienta de machine learning lo realizará junto a Francisca González, ingeniera civil industrial de la Universidad de Chile e investigadora del Web Intelligence Centre, WIC, del Departamento de Ingeniería Industrial de la FCFM y profesora adjunta del Departamento de Medicina Interna Oriente. Francisca González fue jefa del proyecto Kefuri, aplicación y plataforma informática, basadas en inteligencia artificial, para apoyar a los equipos de procuramiento en las pesquisas, detección y alerta del posible donante, mediante la notificación que hagan los profesionales de la salud de unidades de urgencia y cuidados intensivos sobre la presencia de un paciente que cumpla los criterios para ser un posible donante.
“Y lo interesante de esta aplicación es que en un año lograron aumentar en un 400 % su tasa de captación de donantes, lo que no quiere decir que se hayan concretado todos esos trasplantes, pero sí que se están encontrando donantes de manera más oportuna. Entonces Francisca González está súper sensibilizada con el tema trasplante, y llevamos trabajando bastante tiempo en esta propuesta”.
En ese sentido, la dra. Krall agrega que “lo interesante del machine learning es que está pensado para estar siendo siempre alimentado. Por ello, cada vez que se genera nuevo dato, este puede contribuir a afinar de manera más precisa cuál es la dosis para cada niño y aprender de cada caso, porque podría haber variables que antes se descartaran pero que después comiencen a tener más sentido. Al recibir casos de todos los centros participantes la idea es que veremos una amplia diversidad de pacientes, porque Chile es una población muy diversa biológica, genética y culturalmente, para abarcar la mayor cantidad de factores posible”.
¿Podría ser entonces que, a futuro, pueda considerar los resultados de nuevos medicamentos o incluso de técnicas quirúrgicas?
Totalmente, sí. De hecho, en el área de la inmunosupresión yo creo que todavía pueden venir cambios porque en los últimos 20 años no ha habido grandes innovaciones, pero ya se habla de posibles cambios en la administración de fármacos, por ejemplo, a alguno que pudiera ser semanal. Entonces, sí, definitivamente; la idea es dejar una tecnología instalada, como podría ser un software, una página web o una aplicación en la que se ingresen las variables que determinemos que son de importancia y arroje una predicción de dosis y una proyección de riesgo. Pero es verdad, en el camino puede ser que cambien las cosas, incluso siendo súper futuristas es cosa de ver que en Estados Unidos se está desarrollando un riñón artificial y se están ensayando los trasplantes con riñones de cerdo. Y aunque todavía está en una fase muy experimental, no podemos descartar que en 15 o 20 años pudiera ser una realidad más cercana. O que haya fármacos distintos, o nuevas formas de trasplantar.