La investigación “busca entender qué les pasa a las microglías, células protectoras del Sistema Nervioso Central (SNC) cuando se infectan con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)”, explicó la académica del programa de Virología del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM) de nuestra facultad.
De acuerdo al artículo titulado “Microglia at center stage”, disponible en National Library of Medicine, las microglías son células especializadas del SNC que actúan como su principal línea de defensa inmunológica. Estas células patrullan constantemente el cerebro en busca de señales de daño, infecciones o alteraciones en el entorno neuronal. “Las microglías son verdaderas centinelas. Son las encargadas de proteger al SNC y de mantenerlo en condiciones estables. Vendrían siendo el equivalente de los macrófagos en el Sistema Nervioso Periférico (SNP)”, detalló la investigadora.
Entre sus funciones más importantes se encuentra la eliminación de residuos celulares y sinapsis defectuosas mediante un proceso llamado fagocitosis. Esta capacidad de limpieza es esencial tanto durante el desarrollo cerebral como en el cerebro adulto. Además, las microglías participan en la formación y remodelación de las conexiones neuronales, lo que contribuye al aprendizaje y la plasticidad cerebral. Cuando detectan una amenaza, pueden activar una respuesta inflamatoria localizada. Sin embargo, si esta activación se vuelve crónica o excesiva, puede contribuir al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
Este último aspecto se relaciona directamente con la investigación de la doctora Gaete: “Hasta hace poco se comprobó que las microglías efectivamente pueden ser infectadas por el VIH, pero aún no se sabe qué ocurre con ellas tras la infección. Lo que nosotros creemos, y que intentaremos comprobar durante este proyecto, es que, al ser infectadas, las microglías entran en un estado de senescencia”.
Más allá del indetectable: ¿Qué pasa en el cerebro de las personas con VIH?
La senescencia celular se define como un mecanismo biológico mediante el cual una célula detiene de forma irreversible su ciclo celular en respuesta a estímulos dañinos, como el estrés oxidativo, daños en el ADN o acortamiento excesivo de telómeros, entre otros. Aunque las células senescentes ya no se dividen, permanecen funcionales y activas metabólicamente, adoptando un perfil secretor que puede influir en el tejido circundante.
Este estado puede ser positivo cuando actúa como un freno natural frente a la proliferación de células potencialmente cancerígenas, limitando el daño a largo plazo. No obstante, cuando las células senescentes se acumulan con los años, pueden contribuir a un estado de inflamación crónica y deterioros cognitivos (Hallmarks of senescence and aging. 2019).
En ese contexto, la doctora Aracelly Gaete, plantea que “en el caso de las microglías infectadas con VIH, la senescencia contribuiría negativamente al ambiente cerebral, ya que estas células, al infectarse, pierden su capacidad de mantener el equilibrio en el SNC, generando un proceso inflamatorio constante y, por ende, daño neuronal”.
Uno de los aspectos que más preocupa es la alta incidencia de trastornos neurocognitivos en personas que viven con VIH, incluso cuando reciben tratamiento es exitoso. “Cuando una persona se infecta, antes de siquiera saberlo, el virus ya ha llegado al SNC. Y cuando comienza a recibir tratamiento, la terapia no es capaz de cruzar de manera eficiente la barrera hematoencefálica”, señaló.
Por esta razón, “Actualmente, el cerebro es considerado un santuario de la replicación viral porque no hay mecanismos dentro del SNC capaces de detener al virus. Lo único que podría hacerlo serían las microglías, pero, como ya sabemos, son precisamente las células más afectadas por la infección”.
Esto explicaría por qué las personas que viven con VIH desarrollan síntomas neurológicos, a pesar de tener la carga viral indetectable en la sangre: “Aunque la terapia les funcione bien, presentan una alta probabilidad de desarrollar alteraciones neurocognitivas, que pueden ir desde trastornos motores leves y problemas de memoria o coordinación, hasta, en casos más severos, demencia. El porcentaje es bastante alto: el 50% de las personas que viven con VIH, en algún momento, va a desarrollar algún grado de trastorno neurocognitivo”, aseveró la doctora Gaete.
En este escenario, “la microglía ha sido señalada como una de las principales responsables”, señaló la investigadora.
La investigación que lidera la académica del ICBM busca precisamente entender lo que ocurre en el SNC y que no es abordado por las terapias antirretrovirales actuales: “Si bien la terapia actual funciona muy bien a nivel sistémico, disminuyendo la carga viral en la sangre —incluso hasta hacerla indetectable—, existen procesos que ocurren en el cerebro donde la terapia no tiene efecto. Y todo lo que sucede allí, asociado al virus, sigue siendo poco comprendido”, explicó.
Para avanzar en esta línea, el equipo implementará un modelo de cultivos neuronales expuestos a microglías contagiadas: “Durante el proyecto realizaremos cultivos de neuronas expuestas a un medio con microglías infectadas por VIH, y observaremos cómo reaccionan estas neuronas en ese ambiente”, detalló.
El proyecto contempla dos etapas de investigación, distribuidas a lo largo de dos años: “Durante el primer año montaremos en el Laboratorio de Virología Molecular y Celular, un sistema que nos permita generar microglías a partir de células madre, y realizaremos una caracterización profunda del fenómeno de senescencia”, comentó.
La doctora Gaete destacó que este paso es fundamental, ya que el trabajo con microglías representa un desafío metodológico: “No podemos obtener muestras clínicas de pacientes, sino que actualmente se trabaja con líneas celulares que no son del todo cercanas a lo que realmente pasa en el cerebro”. Es por esto que “queremos montar un sistema que sea más cercano a la naturaleza de las microglías en el ambiente del SNC”.
En el segundo año, una vez caracterizado el proceso de senescencia, “realizaremos experimentos para inducir este fenómeno, entendiendo que las microglías están sujetas a diversos estímulos en el ambiente cerebral”.
Finalmente, se evaluará el efecto de senolíticos en el cultivo: “Los senolíticos son un tipo de fármaco capaz de eliminar selectivamente las células senescentes. Queremos ver si el daño neuronal que usualmente se observa en personas con VIH disminuye o no en este cultivo celular”.
Buscando nuevas respuestas donde el tratamiento no llega
La doctora Aracelly Gaete reconoce que, al estar el proyecto en una etapa inicial, aún es pronto para anticipar su alcance: “Es muy difícil, en esta etapa tan temprana, saber hasta dónde puede llegar todo esto. Pero esta investigación tiene un enorme potencial, ya que proponemos el uso de drogas que hoy en día ya están en ensayos clínicos. Algunas de ellas incluso se utilizan en otros tratamientos y tienen como objetivo eliminar del cuerpo a las células senescentes”, explicó.
Según detalla la académica del ICBM, estas terapias, aunque fueron desarrolladas con otros fines, podrían adaptarse como complemento a la terapia antirretroviral actual: “La idea es que puedan abordar esos otros efectos que experimentan las personas que viven con VIH y que hoy la terapia convencional no alcanza a cubrir”, añadió.
En el mediano y largo plazo, el objetivo del equipo es avanzar hacia el diseño de una terapia dirigida: “El escenario ideal sería que logremos identificar un blanco molecular específico que podamos inhibir, para así diseñar un fármaco dirigido. Pero antes de llegar a una etapa tan avanzada, tenemos que partir por lo básico: entender las bases moleculares de la interacción entre el virus y la célula. Necesitamos saber qué le pasa a la célula, qué le pasa al virus, y cómo se da esa relación tan compleja entre ambos”, detalló la investigadora.
“Solo comprendiendo eso —continuó— podremos plantear terapias nuevas, ya sea diseñando nuevos fármacos o evaluando el uso de otros existentes, que realmente nos permitan intervenir de manera más precisa en lo que ocurre dentro del sistema nervioso de las personas que viven con VIH”.
El proyecto será financiado en su totalidad gracias al fondo entregado por la farmacéutica Gilead Sciences, a través de su Research Scholars Program. La doctora Gaete, que actualmente se encuentra en la fase de término de su etapa postdoctoral, figura como investigadora principal, mientras que, el trabajo también cuenta con el apoyo y mentoría del doctor Ricardo Soto Rifo, académico del ICBM.
Esta línea de estudio se inserta en una red de colaboración científica más amplia: “La investigación que estamos realizando se enmarca bajo el alero de dos proyectos más grandes: El proyecto Anillo Inflamates, que busca entender los procesos inflamatorios de las personas que viven con VIH; y el Instituto Milenio de Inmunología e Inmunoterapia, junto a la doctora Mónica Cáceres y en colaboración con la Pontificia Universidad Católica de Chile, que ha sido fundamental para entender desde lo molecular, qué le pasa a una célula infectada”, afirmó la doctora Gaete.
Desde su perspectiva, el enfoque innovador del estudio ha sido clave para captar el interés de Gilead Sciences: “Nuestra propuesta pone sobre la mesa la necesidad de investigar estos trastornos neurocognitivos, que impactan negativamente la calidad de vida. Porque si bien hoy en día las personas ya no mueren de VIH/SIDA, su bienestar puede verse afectado de forma significativa”.
Asimismo, concluyó con una reflexión con una mirada amplia sobre el sentido de la investigación: “Tanto esta farmacéutica como la comunidad científica están empezando a mirar más allá de atacar directamente al virus, y están explorando cómo lograr que el organismo funcione de la manera más óptima posible, mejorando la calidad de vida de quienes viven con VIH”.
“Ser financiada por este proyecto, para mí, reafirma que lo que estamos haciendo va por el camino correcto, y que la investigación efectivamente es relevante en términos de salud pública”, finalizó.